ULAC praneša: per dešimt šių metų mėnesių pasaulyje užregistruoti 107 susirgimai poliomielitu ir tai, Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) ir Europos ligų prevencijos ir kontrolės centro duomenimis, virš penkių kartų daugiau susirgimų, lyginant su pernai tuo pačiu laikotarpiu – atitinkamai 107 ir 19 atvejų.

Fiksuotas karvedilolio/ivabradino derinys padeda pasiekti širdies funkcijos pagerėjimą

2019-09-24

Gydymo režimo nesilaikymas kelia didžiausią susirūpinimą, nes daugiau kaip 50 proc. sergančiųjų vaistus vartoja netinkamai. Kuo gydymo režimas sudėtingesnis, tuo sunkiau jo laikytis. Fiksuotų dozių vaistų deriniai (FDD) palengvina vaistų vartojimą. Remiantis metaanalizės duomenimis, nustatyta, kad, vartojant fiksuotų dozių vaistų derinius vienoje tabletėje, 20 proc. pagerėja vaistų vartojimo drausmingumas palyginti su atskirai vartojamais tais pačiais vaistais.Tikslines širdies susitraukimų dažnio (ŠSD) vertes dažniausiai padeda pasiekti būtent fiksuotų dozių deriniai.

 

Širdies susitraukimų dažnis – svarus širdies nepakankamumo prognozės veiksnys

Tarp daugelio širdies susirgimų lėtinis širdies nepakankamumas (ŠN) yra geriausias pavyzdys, norint pabrėžti ryšį tarp ŠSD padidėjimo ramybėje ir mirtingumo rizikos. Žinoma, kad ŠSD yra reikšmingai susijęs su ŠN prognoze.

ŠN yra sudėtingas klinikinis sindromas, pasižymintis įvairiapusiška širdies struktūros ir funkcinių pakitimų įvairove. Šio sindromo patogenezėje neuroendokrininės nervų sistemos aktyvavimas lemia baigtis. Simpatinės nervų sistemos (SNS) aktyvinimas lemia padidėjusį ŠSD ramybėje, kuris pradiniu laikotarpiu yra svarbus kompensacinis mechanizmas užtikrinant ir palaikant širdies minutinį tūrį, kai KS išstūmio frakcija (IF) yra sumažėjusi

 

 

 

ŠSD kontrolės svarba gydant širdies nepakankamumą

 

Slopinti SNS gydant beta adrenoreceptorių blokatoriais (BAB) yra viena iš svarbiausių ŠN gydymo strategijų, įgalinančių gerinti tiek sergančiųjų ŠN gyvenimo kokybę, tiek valdyti ŠN progresavimą ir reikšmingai sumažinti didžiąsias ŠN komplikacijas. Vienuolikos dvigubai aklų atsitiktinių imčių kontroliuojamų klinikinių tyrimų metaanalizėje tarpusavyje palygintos dvi ŠN sergančių pacientų grupės: pirmajai gydyti ŠN skirti BAB, antrajai – placebas.Nustatyta, kad išlikusio sinusinio ritmo pacientų grupėje ŠSD dažnio padidėjimas buvo susijęs su didesne mirtingumo rizika: kiekvienas ŠSD padidėjimas 10 k./min. mirtingumo riziką padidino 11 procentų. BAB vidutiniškai sumažino ŠSD 12 k./min., o tai nulėmė mažesnę mirtingumo riziką nepriklausomai nuo pradinio ŠSD. Nustatyta, kad tinkama ŠSD dažnio kontrolė (≤ 70 k./min. ramybėje) turėtų būti vienas pagrindinių ŠN gydymo tikslų.Dėl to kasdienėje praktikoje ŠN gydyti būtina skirti BAB, išskyrus tuos atvejus, kai jie kontraindikuotini arba netoleruojami. BAB yra vieni iš svarbiausių neurohormonų blokatorių gydant ŠN.

 

Karvedilolio privalumai gydant širdies nepakankamumą

BAB yra nehomogeniška vaistų grupė. Klinikinių tyrimų su lėtiniu ŠN sergančiais pacientais duomenimis, tik trys BAB – karvedilolis, bisoprololis ir metoprololio sukcinatas – turėjo palankų poveikį gyvenimo prognozei. Tačiau kiekvienas iš jų skiriasi savo farmakologinėmis savybėmis.

Metoprololis ir bisoprololis yra antrosio kartos BAB, kurie, kitaip nei pirmos kartos propranololis, yra selektyvūs beta-1 adrenoreceptorių blokatoriai, kuriuos geriau toleruoja pacientai.Karvedilolis stipriau jungiasi prie beta-1 receptorių, blokuoja beta-2 ir alfa-1 receptorius ir pasižymi antioksidaciniu, antiproliferaciniu ir kraujagyslių endotelį apsaugančiu poveikiu. Šie skirtumai yra svarbūs. ŠN sergančių pacientų širdyse pakinta beta-1 receptorių tankio reguliavimo mechanizmai, apie 40 proc. visų adrenerginių receptorių sudaro beta-2 ir alfa-1.Po ilgalaikės beta-1 receptorių blokados sustiprėja beta-2 ir alfa-1 receptorių jautrumas. Beta-2 ir alfa-1 blokada lemia teigiamą poveikį gydant ŠN (1 lentelė).

Beta-2 adreno rceptoriai veikia per antrinį tarpininką – ciklinį adenozinmonofosfatą (cAMP) ir sukelia teigiamą inotropinį ir chronotropinį poveikius. Jų sužadinimas lemia miokardo fibrozę, tiesiogiai ir netiesiogiai sukelia hipokalemiją, dėl to gali atsirasti gyvybei grėsmingos tachiaritmijos, jie skatina priešlaikinį norepinefrino išsiskyrimą į presinapsinį plyšį.

Alfa-1 adrenoreceptorių dirginimas sukelia miokardo hipertrofiją ir toksinį poveikį kardiomiocitams bei periferinių ir inkstų kraujagyslių susitraukimą. ŠN išsivystymo patogenezėje svarbus vaidmuo tenka oksidaciniam stresui ir endotelinui. COMET klinikinis tyrimas įrodė išgyvenamumo pagerėjimą gydant ŠN sergančius pacientus karvediloliu, palyginti su metoprololiu. Karvediloliui būdingas didesnis amfinitetas antiadrenerginiams receptoriams, o jų blokada turi antioksidacinį ir kraujagyslių endotelį apsaugantį poveikį.

COMET klinikinio tyrimo subanalizės rezultatai 2005 m. atskleidė, kad skiriant karvedilolį sergantiems ŠN sumažėjo cukrinio diabeto išsivystymo rizika. 2004 m. Bakrio ir bendr. publikuotame straipsnyje aprašomas didelės apimties atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas, kuriame buvo palygintas dviejų beta adrenoreceptorių blokatorių poveikis metaboliniams procesams cukriniu diabetu ir arterine hipertenzija sergantiems pacientams. Didesnė glikozilinto hemoglobino koncentracija buvo metoprololį vartojusių asmenų grupėje, palyginti su vartojusiaisiais karvedilolio, kuriems dar nustatytas ir padidėjęs jautrumas insulinui. Tai patvirtina ir aukščiau pateikto COMET tyrimo išvados. Manoma, kad teigiamas karvedilolio poveikis gliukozės apykaitai yra nulemtas jo daugiaplanio veikimo, ypač – vazodilatacijos, kurią sukelia alfa adrenoreceptorių blokavimas, bei antioksidacinių savybių. Periferinė vazodilatacija palengvina gliukozės įsisavinimą skeleto raumenyse ir taip pagerina jautrumą insulinui audiniuose.


Karvedilolio ir ivabradino derinio sėkmė gydant ŠN

Minėti aukščiau BAB neabejotinai pagerina gyvenimo prognozę, tačiau klinikinėje praktikoje ne visada yra skiriami arba skiriami per mažomis dozėmis. SHIFT (angl. Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial) tyrimo pradžioje apie 90 proc. pacientų vartojo BAB,tačiau tik 26 proc. iš jų vartojo rekomenduojamas tikslines BAB dozes.Tyrimo metu naudotos tokios vidutinės BAB dozės: apie 17,8 mg karvedilolio, apie 3,4 mg bisoprololio, apie 60 mg metoprololio sukcinato, apie 47,4 mg metoprololio tartrato, apie 3 mg nebivololio. SHIFT tyrime nurodomos šios priežastys, neleidusios pasiekti tikslinės BAB dozės: hipotenzija (apie 45 proc.), nuovargis (32 proc.), dusulys (14 proc.), galvos svaigimas (apie 13 proc.), bradikardija (6 proc.) ir kitos (maždaug 10 proc.). Šie duomenys atitinka klinikinėje praktikoje vartojamas vaistų dozes, aprašytas tarptautiniuose registruose ar atsitiktinių imčių klinikiniuose tyrimuose. Pavyzdžiui, Dungen ir bendr. apžvelgtame CIBIS-ELD (angl. Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study in Elderly), ŠN tyrimas, gydant bisoprololiu vyresnio amžiaus pacientus) klinikiniame tyrime, aprašomi labai panašūs duomenys kaip ir SHIFT tyrime: titruojant BAB dozę, tik 55 proc. pacientų pavyko pasiekti 50 proc. tikslinės dozės. Europoje atlikto klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 3226 lėtiniu ŠN sergantys pacientai iš 28 Europos šalių, apibendrinti rezultatai parodė, kad BAB buvo skirti 87 proc. tirtų pacientų. Europos kardiologų draugijos gairėse rekomenduojamos vaistų dozės buvo pasiektos tik 37 proc. pacientų karvedilolio grupėje, 21 proc. pacientų bisoprololio ir 21 proc. – metoprololio grupėse. Net ir titruojant BAB dozę, kai skiriama bent 50 proc. EKD gairėse rekomenduojamos tikslinės BAB dozės, sergantiesiems sumažėjusios kairiojo skilvelio išstūmio frakcijos ŠN (sIFŠN), išliko nesunormintas ŠSD.

Remiantis pastarosiomis Europos ir Amerikos lėtinio ŠN gydymo gairėmis, pacientams, kurie negali toleruoti tikslinės rekomenduojamos BAB dozės, papildomai reikėtų skirti ivabradino, kad optimizuotų ŠN gydymą.

 BAB ir if kanalų inhibitoriaus ivabradino derinys skirtingais mechanizmais mažina ŠSD ir veikia hemodinamiką. Manoma, kad šių vaistų derinys širdį veikia sinergiškai ir neturi įtakos sinusinio mazgo veiklai, minutiniam širdies tūriui ir mažina širdies remodeliavimąsi. Pacientams, sergantiems sunkiu ŠN, iškart paskyrus tikslinę ivabradino dozę, sumažėja ŠSD, o tai lemia sistolinio ir minutinio širdies tūrių padidėjimą. Šis greitas poveikis yra skirtingas nei BAB, kurie turi tiesioginį neigiamą chronotropinį ir lusitropinį poveikį širdžiai. Įrodyta, kad iškart (be laipsniško dozės titravimo) gydyti paskyrus tikslinę BAB dozę, sumažėja širdies sistolinis tūris. Tai puikiai parodo, kodėl klinikinėje praktikoje yra sunku pamažu didinti ir pasiekti reikiamą BAB dozę.

Pacientų, kurie jau buvo gydyti BAB, ilgalaikis ivabradino vartojimas turi teigiamą poveikį KS remodeliavimuisi. Tai nustatyta analizuojant SHIFT klinikinio tyrimo širdies ultragarsinius vaizdus: teigiamas ivabradino ir karvedilolio derinio poveikis širdies dydžio pokyčiams paremtas sumažėjusia perkrova. Pastebėta, kad po 8 mėn. gydymo vaistų deriniu reikšmingai pagerėjo arterijų elastingumas, padidėjo širdies sistolinis tūris dėl sustiprėjusios miokardo kontrakcijos, išliko stabilus minutinis tūris bei arterinis kraujo spaudimas.


Karvedilolio ir ivabradino derinio įtaka ŠN baigtims

 

Plačiau apie tai skaitykite „Lietuvos gydytojo žurnalas“. 2019 m. Nr. 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 
 

© 2006 Visos teisės saugomos.