Šiuo metu vienas pagrindinių pasaulio farmacijos kompanijų uždavinių – kuo greičiau sukurti vaistą nuo koronaviruso infekcijos. Kol jo dar neturime, daugelyje pasaulio šalių taikoma praktika koronaviruso infekciją gydyti vaistais Lopinaviru/Ritonaviru ir Hidroksichlorokvinu. Kol kas šių vaistų Lietuvoje yra užtektinai, nuolat ieškoma kanalų, kur jų gauti daugiau.

Hepatito C diagnostikos ir gydymo naujovės

2020-03-21

Prof. Jūratė Kondrackienė

LSMU MA Gastroenterologijos klinika, LSMUL Kauno klinikos Gastroenterologijos klinika

 

Hepatito C viruso (HCV) istorija yra tikrai ypatinga. Šis virusas gan vėlai atrastas (buvęs „nei A, nei B“ virusas), o jo sukeltas hepatitas C yra viena iš labiausiai paplitusių kepenų ligų pasaulyje, dėl kurios komplikacijų iki šiol buvo atliekama daugiausia kepenų transplantacijų. Apie 20 metų nebuvo veiksmingo, saugaus gydymo, ir tik 2014 m., pradėjus gydyti naujaisiais antivirusiniais vaistais, sergamumas šia infekcija ėmė ženkliai mažėti. Tai leido PSO paskelbti labai ambicingą šūkį: „Pasaulis, kuriame virusinio hepatito C plitimas sustabdytas ir kiekvienas ligonis gali gauti saugų, prieinamą, efektyvų gydymą bei priežiūrą“. Iki 2030 metų užsikrėtimo atvejų planuojama sumažinti nuo 6–10 milijonų iki mažiau nei 1 milijono, o 1,4 milijono mirčių skaičių sumažinti iki 0,5 milijono. Norint pasiekti šį tikslą numatomi pagrindiniai uždaviniai – užsikrėtusiųjų diagnostikos pagerinimas, gydymo prieinamumo didinimas. Ir pasaulyje, ir Lietuvoje nėra visuotinės patikros HCV infekcijai nustatyti. 2019 m. Lietuvoje buvo gydyta tik 2 200 pacientų. HCV infekcija dažniausiai nesukelia jokių specifinių simptomų, todėl žmogus gali sirgti šia liga daug metų ir to net nenutuokti. Neabejojama, kad yra dar daug nediagnozuotų ir negydytų pacientų, todėl labai svarbus visų gydytojų bendradarbiavimas, kad sergantys pacientai būtų siunčiami pas specialistus.

 

Trumpa HCV istorija

Hepatito C virusas atrastas 1989 m. Lietuvoje diagnostika įdiegta 1993 metais. HCV priklauso Flaviviridae šeimos Hepacivirus genčiai. Viruso genomas sudarytas iš vienos vijos RNR. Virusas jautrus dezinfekcinėms medžiagoms ir karščiui, inaktyvinamas 100 ºC per 2 min. Buvo išskiriami 6, dabar jau ir 7, šio viruso genotipai ir apie 100 potipių. Lietuvoje labiausiai paplitęs 1 genotipas, a ir b potipiai (90 proc. – 1b). Rečiau pasitaiko 3 genotipas ~ 26,3 proc. (80 proc. – 3a), 2 genotipas ~ 8,7 proc. (80 proc. – 2 a/c).

 

Epidemiologija

HCV infekcijos šaltinis – užsikrėtęs žmogus. Imlumas visuotinis. Imuniteto, persirgus HCV infekcija, trukmė nežinoma. Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) duomenimis 2015 metais apie 71 milijonas žmonių sirgo lėtine HCV infekcija (paplitimas apie 1 proc.). Lietuvoje daugiau kaip 56 tūkstančiai suaugusiųjų gali turėti teigiamų antikūnų – antiHCV, iš jų apie 30 000 ir patį virusą HCVRNR. Dažniausiai HCV perduodamas per parenterines procedūras, daug rečiau lytiniu ar perinataliniu būdu. Hemotransfuzijos buvo svarbiausias HCV perdavimo būdas iki donorų patikros dėl šios infekcijos. Tačiau svarbiausias infekcijos šaltinis yra HCV nešiotojai, nežinantys, kad yra užsikrėtę. Epidemiologinių tyrimų duomenys parodė, kad daugiau kaip pusė ligonių nežino, kad serga hepatitu C. Hepatito C virusu negalima užsikrėsti čiaudint, kosint ar sveikinantis. Perdavimo rizikos veiksniai nusako tikslines populiacijas, kurias reikia tikrinti dėl HCV infekcijos. Visuomenėje neretai girdima, kad hepatitu C gali užsikrėsti tik tam tikrų socialinių grupių atstovai – intraveninių narkotikų vartotojai, homoseksualūs, daug lytinių partnerių turintys ar įkalinimo įstaigose buvę asmenys. Negalima paneigti, kad jie šiuo metu rizikuoja labiausiai, bet Lietuvoje hepatitu C dažniausiai serga ir į gydymo įstaigas kreipiasi asmenys, kuriems iki 1993 metų buvo atliktos įvairios invazinės procedūros.

Dėl galimos HCV infekcijos turėtų būti tikrinami šie asmenys:

  • kurių anamnezėje invazinės procedūros, ypač atliktos iki 1993 m.:

–     buvo perpiltas kraujas ar jo pakaitalai;

–     buvę kraujo donorais;

–     buvo atliktos didelės apimties chirurginės operacijos;

–     hemodializės,

  • medicinos darbuotojai, kurie yra įsipjovę ar įsidūrę medicininiais įrankiais atlikdami manipuliacijas,
  • kuriems atliktos procedūros (stomatologinės, endoskopinės) gydymosi įstaigose,
  • kuriems darytas manikiūras, pedikiūras, tatuiruotės, akupunktūra, verti auskarai higienos reikalavimų neatitinkančiuose salonuose,
  • vartojantys ar anksčiau vartoję narkotikus,
  • kurie galėjo užsikrėsti perinataliniu būdu, jei motina serga HCV,
  • turėję lytinių santykių su hepatitu C užsikrėtusiu partneriu,
  • turėję nesaugių buitinių kontaktų (naudojimasis tomis pačiomis skutimosi priemonėmis, nagų žnyplelėmis, dantų šepetėliais ir kt.).

 

Hepatito C klinika

Ūminis hepatitas

Inkubacinis laikotarpis – nuo 14 iki 180 dienų (vidutiniškai 49 dienos). Iki 70 proc. žmonių klinikiniai požymiai būna besimptomiai. Simptominė infekcija dažniausiai būna lengva. Ligos pradžia trunka 5–6 d., pasireiškia bendru silpnumu, apetito stoka, pykinimu, rečiau karščiavimu, maudimu dešinėje pašonėje, kartais sąnarių skausmu. Iki 25 proc. ligonių būna geltinė ligos forma. Ligonio būklė pagerėja per savaitę, o kepenų fermentų aktyvumas ir bilirubino koncentracija sunormalėja per 4–6 savaites. Sunkios formos, žaibinis hepatitas pasitaiko labai retai.

 

Lėtinis hepatitas

Iki 85 proc. žmonių, užsikrėtusių HCV, suserga lėtiniu hepatitu C. Besimptomė ligos forma 60–80 proc. ligonių. Daug metų lėtinis hepatitas gali pasireikšti tik padidėjusiu kepenų fermentų aktyvumu, lėtai progresuojančia liga, be ženklesnių klinikinių požymių. Simptominei eigai būdingi bendri negalavimai: silpnumas, nuovargis, sumažėjęs darbingumas. Rečiau pasireiškia ir ekstrahepatinių simptomų: krioglobulinemija, autoimuninė trombocitopeninė purpura, membranoproliferacinis glomerulonefritas, tiroiditas. Ligai progresuojant, 20–30 proc. ligonių gali išsivystyti kepenų cirozė ar jos komplikacijos: kraujavimas iš stemplės ar skrandžio varikozinių venų, ascitas, hepatinė encefalopatija, kepenų nepakankamumas ar pirminis kepenų vėžys (1 pav.).

Diagnostika

Įprastinių profilaktinių sveikatos patikrų metu kepenų fermentai, virusų žymenys nėra tiriami. Tyrimai, leidžiantys patvirtinti hepatito C diagnozę, yra nesudėtingi. Atliekant atrankinius kraujo tyrimus serume tiriami hepatito C viruso antikūnai (antiHCV) ir, jei jie teigiami, tiriama hepatito C viruso ribonukleino rūgštis (HCV RNR).

Virusologinių tyrimų reikšmė

  1. antiHCV atsiranda maždaug po 1,5–2 mėnesių po užsikrėtimo, daliai asmenų – po 3 mėn.:

–     pagrindinis tyrimas pirmą kartą įtariant C hepatitą;

–     nurodo buvus kontaktą su HCV;

–     susidaro visam gyvenimui, t. y. išlieka ir baigus sėkmingą gydymą;

–     netikslingas tyrimas pacientui po antivirusinio gydymo;

–     antiHCV (+) nerodo ligos (lėtinio virusinio C hepatito).

  1. HCV RNR kraujo serume galima aptikti jau po 10–14 dienų po užsikrėtimo:

–     tik HCV RNR parodo, ar pacientas serga lėtiniu virusiniu C hepatitu;

–     HCV genotipai;

–     HCV viremija (kiekybinis viruso C dauginimosi žymuo).

 

Kepenų fermentai

Dėl uždegimo pažeidžiamos kepenų ląstelės ir iš jų į kraujo serumą išsiskiria kepenų fermentai – alanino aminotransferazė (ALT) ir asparagino aminotransferazė (AST). Jų padidėjimas reiškia, kad kepenyse vyksta uždegimas, bet neatspindi to uždegimo prigimties: virusinis, medikamentinis, autoimuninis, riebalinis, sukeltas alkoholio. Esant hepatitui C, minėtų fermentų kiekis gali svyruoti nuo normos iki ryškaus padidėjimo.

Kepenų fibrozės įvertinimas

Fibrozė vertinama invaziniais (perodinė ar, esant krešėjimo sistemos sutrikimų,  transjugulinė kepenų biopsija) ir neinvaziniais (elastografija, serumo žymenys) tyrimais. Kepenų biopsijos reikšmė mažėja, nes elastografija leidžia pakankamai tiksliai nustatyti fibrozės stadiją: esant II–III st. fibrozei šio tyrimo jautrumas 70 proc., specifiškumas 84 proc., IV st. (cirozės) – jautrumas 87 proc., specifiškumas 91 proc.

Gydymo naujovės

Nuo 2002 m. hepatitas C buvo gydomas pegiliuoto interferono ir ribavirino deriniu iki 48 savaičių. Šis gydymas buvo nepakankamai veiksmingas, sukeldavo sunkių šalutinių poveikių. 2014 m. pasaulyje pradėta gydyti naujaisiais tiesioginio poveikio antivirusiniais vaistais, kurie net iki 98–100 proc. išnaikina HCV.

Lietuvoje nuo 2015 m. 1 genotipo hepatito C viruso sukeltos lėtinės ligos gydymą naujos kartos geriamaisiais tiesiogiai virusą veikiančiais vaistais valstybė kompensuoja 100 procentų. 2018 m. į kompensuojamųjų vaistų sąrašą buvo įrašytas naujas pangenotipinis geriamųjų antivirusinių vaistų derinys – glekapreviras 300 mg/ pibrentasviras 120 mg (Maviret). Šiais vaistais galima išgydyti bet kurio genotipo HCV infekciją. Kol kas išlieka tam tikrų apribojimų, t. y. vaistai kompensuojami tik histologiškai patvirtinus ligos aktyvumą (HAI) ne mažiau nei 3 balais pagal Ishak klasifikaciją arba kepenų fibrozės stadiją ≥ 2 pagal METAVIR klasifikaciją. Tikimasi, kad netolimoje ateityje gydymas bus prieinamas visiems hepatitu C sergantiems asmenims, nepriklausomai nuo kepenų fibrozės stadijos, ir nebereikės atlikti kepenų biopsijos.

Šiuo metu pasaulyje pirmaeiliais uždaviniais laikomi visuotina patikra dėl užkrėstumo hepatitu C, kuo prieinamesnis gydymas, supaprastintos gydymo schemos, taip pat jau patvirtintas vaikų ir ūminio hepatito gydymas.

 

Amerikos kepenų ligų asociacijos (AASLD) 2019 m. rekomendacijos:

  1. Negydytų pacientų, kuriems nėra išsivysčiusi kepenų cirozė, supaprastintas gydymas:
  • Glekapreviras 300 mg/ pibrentasviras 120 mg (Maviret) – 8 sav. visiems genotipams
  • Sofosbuviras 400 mg/ velpatasviras 100 mg (Epclusa) – 12 sav. visiems genotipams
  1. Negydytų pacientų, kuriems išsivysčiusi kompensuota kepenų cirozė (Child Pugh A ), supaprastintas gydymas:
  • Glekapreviras 300 mg/ pibrentasviras 120 mg (Maviret) – 8 sav. visiems genotipams
  • Sofosbuviras 400 mg/ velpatasviras 100 mg (Epclusa) – 12 sav. 1, 2, 4, 5, 6 genotipams. Prieš gydymą turėtų būti tiriama dėl NS5A Y93H mutacijos, kad būtų galima gydyti 3 genotipo pacientus.
  1. Gydytų (Peg-IFN ir ribavirinu arba sofosbuviru ± ribavirinu) pacientų, kuriems neišsivysčiusi kepenų cirozė, supaprastintas gydymas:
  • Glekapreviras 300 mg/ pibrentasviras 120 mg (Maviret) – 8 sav. 1, 2, 4, 5, 6 genotipams; 16 sav. 3 genotipui.
  • Sofosbuviras 400 mg/ velpatasviras 100 mg (Epclusa) – 12 sav. visiems genotipams
  1. Gydytų (Peg-IFN ir ribavirinu arba sofosbuviru ± ribavirinu) pacientų, kuriems išsivysčiusi kompensuota kepenų cirozė, supaprastintas gydymas:
  • Glekapreviras 300 mg/ pibrentasviras 120 mg (Maviret) – 12 sav. 1, 2, 4, 5, 6 genotipams, 16 sav. 3 genotipui.
  • Sofosbuviras 400 mg/ velpatasviras 100 mg (Epclusa)- 12 sav. 1, 2, 4, 5, 6 genotipams.

 

 

Nors rekomenduojama gydyti visus suaugusius asmenis, sergančius ūmine ar lėtine HCV infekcija, išskyrus tuos, kuriems prognozuojamas trumpas išgyvenamumas, kurio negali pailginti antivirusinis gydymas, kepenų transplantacija ar kitas gydymas (I, A), kol kas yra tam tikriems gydytiniems ligoniams teikiamas pirmumas:

           Neatidėliotinas gydymas:

–     Fibrozė F2 ar didesnė

–     Ekstrahepatinės apraiškos, po organų transplantacijos

–     ŽIV koinfekcija

Planinis gydymas :

–     Visi sergantieji HCV infekcija, nepriklausomai nuo fibrozės laipsnio

Gydymas kaip prevencinė priemonė:

–     Kaliniai

–     Homoseksualai

–     Intraveninių narkotikų vartotojai

 

Tarptautinės antivirusinių vaistų rekomendacijos:

    1. Pangenotipiniai deriniai

  •       Sofosbuviras
  •       Sofosbuviras/ velpatasviras
  •       Sofosbuviras/ velpatasviras/ voksilapreviras
  •       Glekapreviras/ pibrentasviras

     2. Pagal HCV genotipą

  •      Sofosbuviras/ ledipasviras
  •      Grazopreviras/ elbasviras

            Pacientai, sergantys dekompensuota  kepenų ciroze (Child-Pugh B ar C), nesant pirminio kepenų vėžio, laukiantys kepenų transplantacijos, turi būti gydomi patyrusiuose centruose, kur galima kepenų transplantacija:

  • Gydomi sofosbuviru ir ledipasviru (gen. 1, 4, 5 ir 6), arba sofosbuviru ir velpatasviru (visi genotipai) su ribavirinu 12 sav.
  • Jei ribavirinas kontraindikuotinas, gydymo trukmė – 24 sav.

 

Stebėjimas

Po antivirusinio gydymo kai kuriuos pacientus reikia stebėti, nes, esant fibrozie 3 ar 4 pagal METAVIR, išlieka pirminio kepenų vėžio rizika, todėl reikia atlikti echoskopiją kas 6 mėn., ištirti pirminio kepenų vėžio žymenį – alfa fetoproteiną.

Jei fibrozės nebuvo ar buvo vidutinė (METAVIR – F0-F2), stebėti nebūtina.

 

Ūminio hepatito gydymas

Kadangi HCV gali išnykti savaime 20–50 proc. atvejų, norint išvengti perteklinio gydymo, rekomenduojama HCV RNR nustatyti praėjus 12 savaičių po užsikrėtimo arba po ligos nustatymo, jei užsikrėtimo laikas nežinomas. Gydymas rekomenduojamas nustačius HCV RNR. Nenustačius HCV RNR, antivirusinis gydymas atidedamas. Tyrimas atliekamas pakartotinai po 6 mėnesių nuo ligos pradžios. Būklė, kai HCV RNR išlieka ilgiau nei 6 mėnesiai nuo ligos pradžios, vertinama kaip lėtinis C hepatitas. Kad virusas išnyks savaime, labiau tikėtina jauniems pacientams, moteriškosios lyties, sergantiems 1 genotipo HCV sukeltu simptominiu ūminiu hepatitu C. Ligoniai, kuriems HCV išnyko savaime, turi būti informuoti apie galimą HCV riziką, nes savitieji hepatito C viruso antikūnai nuo pakartotinio užsikrėtimo neapsaugo.

Antivirusinis gydymas skiriamas kaip ir lėtinio hepatito atveju. Pirmenybė teikiama pangenotipiniams vaistams supaprastinto režimo schemoms.

Persirgę ūminiu hepatitu C ligoniai stebimi iki 12 mėnesių (jei liga nevirsta lėtine). Jiems atliekami klinikiniai, laboratoriniai tyrimai (biocheminiai ir imunologiniai žymenys) praėjus 3, 6, 12 mėn. po ūminės fazės.

Vaikų gydymas

Visi vaikai, gimę sergančioms hepatitu C motinoms, turi būti tiriami dėl HCV infekcijos. HCV antikūnų tyrimas rekomenduojamas sulaukus 18 mėn. HCV RNR gali būti tiriamas pirmaisiais gyvenimo metais (tikslus laikas nėra žinomas).

 

Plačiau skaitykite „Lietuvos gydytojo žurnale“ 2020 m. Nr. 1.

Nuotraukoje - profesorė J. Kondrackienė

 

 

© 2006 Visos teisės saugomos.