Seimui pristatytas Medicinos praktikos įstatymo pataisų projektas Nr. XIIIP-4503, kuriuo siekiama sudaryti efektyvias teisines prielaidas gydytojų savanorystės institutui Lietuvoje, įteisinant gydytojų savanoriškos ir neatlyginamos medicinos praktikos galimybę teikiant kompleksinę paliatyviąją pagalbą.

Naujosios lėtinės ŠIS diagnostikos ir gydymo gairės

2020-02-04

2019 m. Europos kardiologų draugija pristatė naująsias lėtinės širdies išemijos sindromų diagnostikos ir gydymo gaires, kurios pakeitė dar 2013 m. pristatytas stabiliosios krūtinės anginos diagnostikos ir gydymo gaires. Skaitytojams pateikiame pagrindinius diagnostikos ir gydymo gairių aspektus, pokyčius, lyginant su ankstesniąja gairių redakcija.

 

 

2019 metų nauji arba redaguoti teiginiai

Ankstesnės gairės buvo patikslintos, siekiant atkreipti dėmesį į lėtinių širdies išemijos sindromų (LŠIS) svarbą, palyginti su nozologija „stabilioji išeminė širdies liga“.

Šis pakeitimas pabrėžia, kad kliniškai IŠL gali būti apibūdinama kaip ūminės arba lėtinės širdies išemijos sindromai. LŠIS yra dinamiškas procesas, jo metu aterosklerotinės plokštelės kaupiasi ant kraujagyslių sienelių ir sukelia vainikinės kraujotakos funkcinius pakitimus, kurių galima išvengti keičiant gyvenimo būdą, skiriant medikamentinį gydymą ar atliekant revaskuliarizaciją. Taikant šias priemones liga gali tapti stabili arba netgi regresuoti.

Dabartinėse LIŠS gydymo gairėse aprašomi 6 dažniausiai pasitaikantys scenarijai, su kuriais susiduriama gydant:

  1. Pacientai, kuriems įtariamas LŠIS ir pasireiškia stabilios krūtinės anginos simptomai ir/ar dusulys.
  2. Pacientai, kuriems naujai nustatytas širdies nepakankamumas (ŠN) ir kairiojo skilvelio (KS) disfunkcija bei įtariamas LŠIS.
  3. Asimptominiai ir simptominiai pacientai, jaučiantys stabiliosios krūtinės anginos simptomus praėjus mažiau kaip metams po patirto ŪŠIS, arba pacientai po neseniai atliktos revaskuliarizacijos.
  4. Asimptominiai ir simptominiai pacientai, kurių patiriami simptomai stabilizavosi praėjus daugiau nei 1 metams po diagnozės nustatymo arba atliktos revaskuliarizacijos.
  5. Pacientai, sergantys krūtinės angina ir įtariama vazospastinė ar smulkiųjų kraujagyslių liga.
  6. Asimptominiai pacientai, kuriems LŠIS buvo nustatytas atsitiktinės patikros metu.

Išankstinės LŠIS tikimybės nustatymas, remiantis amžiumi, lytimi ir patiriamų

simptomų pobūdžiu, taip pat buvo peržiūrėtas. Be to, buvo pristatyta nauja formuluotė – „klinikinė LŠIS tikimybė“ – kurioje įvardijami įvairūs LŠIS rizikos veiksniai, modifikuojantys išankstinį LIŠS tikimybės nustatymą. Atnaujinti ir įvairūs diagnostikos testai, taikomi skirtingoms pacientų grupėms, skirti patvirtinti arba paneigti LŠIS diagnozę.

Naujose gairėse pabrėžiamas ypač svarbus sveikos gyvensenos ir kitų profilaktinių priemonių vaidmuo mažinant širdies ir kraujagyslių ligų riziką,

 

 

Pagrindinės naujosios rekomendacijos

Simptominiams pacientams, kuriems negalima atmesti VAL klinikinės apžiūros metu, turi būti atliktas neinvazinis funkcinis vaizdinis tyrimas arba KTA (kompiuterinės tomografijos angiografija) dėl galimos miokardo išemijos.

Pradinis diagnostikos metodas turėtų būti pasirenkamas atsižvelgiant į klinikinius VAL požymius ir kitas paciento būkles, kurios gali turėti įtakos diagnostinio metodo atlikimui ir vertinimui.

Rekomenduojama atlikti miokardo išemijos funkcinius vaizdinius tyrimus pacientams, kurių vainikinių kraujagyslių KTA rezultatai buvo abejotini arba netinkami diagnostiniam vertinimui.

Invazinė angiografija rekomenduojama kaip alternatyvus VAL diagnostikos metodas pacientams, kuriems nustatyta didelė klinikinė sunkių su širdies ir kraujagyslių liga (ŠKL) susijusių nepageidaujamų reiškinių rizika ir kuriems pasireiškia sunkių, medikamentiniam gydymui atsparių simptomų arba tipinių krūtinės anginos požymių nedidelio fizinio krūvio metu. Invazinis funkcinis vainikinių kraujagyslių įvertinimas turi būti atliekamas prieš revaskuliarizaciją, nebent nustatoma labai aukšto laipsnio stenozė (> 90 proc.).

Jei pacientui, sergančiam prieširdžių virpėjimu (PV), skiriami antikoaguliantai, rekomenduojama rinktis naujuosius geriamuosius antikoaguliantus (NGAK) vietoje VKA.

Ilgalaikis gydymas geriamaisiais antikoaguliantais (NGAK ar VKA) rekomenduojamas pacientams, sergantiems PV ir CHA2DS2-VASc skalėje turintiems >=2 vyrams arba >=3 moterims.

Pacientams, sergantiems PV po atliktos perkutaninių vainikinių arterijų intervencijos (PVAI) ir turintiems kitų vaisto skyrimo indikacijų, rekomenduojama skirti apiksabaną 5 mg 2 k./d., dabigatraną 150 mg 2 k./d., edoksabaną 60 mg 1 k./d. arba rivaroksabaną 20 mg 1 k./d. vietoje VKA kartu su antitrombocitiniais preparatais.

Rekomenduojama kartu skirti protonų siurblio inhibitorius pacientams, vartojantiems monoterapiją aspiriną,  geriamuosius antikoaguliantus, dvigubą antitrombocitinę terapiją, nes yra didelė kraujavimo iš virškinimo trakto rizika.

Antilipidiniai vaistai:

 - Jei vartojant maksimalias statinų dozes nepavyksta pasiekti norimų teigiamų rezultatų, rekomenduojama kartu skirti ezetimibą;

 - Jei didelės ŠKL rizikos grupės pacientams vartojant maksimalias statinų ir ezetimibo dozes nepavyksta pasiekti norimų teigiamų rezultatų, rekomenduojama kartu skirti PCSK9 inhibitorių

Pacientams, sergantiems CD ir ŠKL, rekomenduojama skirti:

-           natrio ir gliukozės kotransporterio 2 inhibitorius: empaglifloziną, kanaglifloziną arba dapaglifloziną;

-           gliukagono peptido 1 receptorių agonistus: liraglutidą arba semaglutidą.

Pacientams, kuriems diagnozė išlieka neaiški po atliktų neinvazinių diagnostinių tyrimų, VAL patvirtinti siūloma atlikti invazinę koronarinę angiografiją su invaziniu funkciniu kraujagyslių įvertinimu.

Vainikinių arterijų KTA turėtų būti atliekama kaip alternatyvus diagnostikos metodas invazinei angiografijai, jei kitų neinvazinių diagnostikos metodų rezultatai yra abejotini ar netinkami vertinti.

Pacientams, esant didelei išeminių su ŠKL susijusių šalutinių reiškinių rizikai ir nesant didelės kraujavimo rizikos, ilgalaikei antrinei profilaktikai turėtų būti siūloma vartoti aspiriną ir dar vieną antitrombocitinį preparatą.

Antikoaguliantų skyrimas, esant didelei kraujavimo rizikai:

-          Kai pacientams, vartojantiems rivaroksabaną nustatoma didesnė kraujavimo nei stento trombozės ar išeminio insulto rizika, rivaroksabanas turėtų būti skiriamas 15 mg 1 k./d. doze vietoje 20 mg 1 k./d. tiek monoterapijos, tiek ir dvigubos antitrombocitinės terapijos metu.

-          Kai dabigatraną vartojantiems pacientams nustatoma didesnė kraujavimo nei stento trombozės ar išeminio insulto rizika, turėtų būti skiriamas 110 mg 2 k./d. doze vietoje 15 mg 2 k./d. tiek monoterapijos, tiek ir dvigubos antitrombocitinės terapijos metu.

Po nekomplikuotos PVAI anksti (

Pacientams, sergantiems PV ar turintiems kitų GAK vartojimo indikacijų po atliktos PVAI:

- triguba terapija aspirinu, klopidogreliu ir GAK vienam arba daugiau mėnesių turėtų būti siūloma pacientams, kuriems stento trombozės rizika yra didesnė nei kraujavimo rizika, tačiau ne ilgesniam nei 6 mėnesių laikotarpiui, atsižvelgiant į riziką konkrečiu atveju ir aiškiai aptariant preparatų vartojimo principus su pacientu jį išrašant iš ligoninės.

AKF inhibitoriai turėtų būti siūlomi LIŠS sergantiems pacientams, esant didelei su ŠKL susijusių šalutinių reiškinių rizikai.

Pacientams, kuriems nustatyta vidutinė arba didelė išeminių kardiovaskulinių reiškinių rizika ir nėra didelės kraujavimo rizikos, ilgalaikei antrinei profilaktikai prie aspirino turėtų būti siūloma pridėti antrą antitrombocitinį preparatą.

(Pacientams, sergantiems PV ar turintiems kitų OAK vartojimo indikacijų po atliktos PKI) Dviguba terapija GAK ir tikagreloru arba prasugreliu turėtų būti siūloma kaip alternatyva trigubai terapijai GAK, aspirinu ir klopidogreliu pacientams, esant vidutinei arba didelei stento trombozės rizikai, nepaisant panaudoto stento tipo.

Vainikinių arterijų KTA nerekomenduojama pacientams, kuriems nustatyta kraujagyslių kalcifikacija,  kurių nereguliarų širdies ritmas, nutukusiems, negalintiems sulaikyti kvėpavimo ar esant kitų būklių, galinčių sumažinti vaizdinio tyrimo kokybę.

 

 

1 lentelė. Pagrindiniai rekomendacijų pakeitimai klasėse.

2013

2019

Krūvio EKG kaip pirmo pasirinkimo diagnostikos metodas rekomenduojamas stabilia IŠL sergantiems pacientams su krūtinės anginos simptomais ir vidutine IŠL rizika (15–65 proc.), nevartojantiems antiišeminių vaistų, nebent jie negali atlikti krūvio EKG mėginio dėl fizinių priežasčių arba gaunama nekokybiška EKG.

I

Atrinktiems pacientams rekomenduojama krūvio EKG įvertinti fizinio krūvio tolerancijai, simptomų sunkumui, aritmijoms, AKS atsakui ir šalutinių reiškinių rizikai.

I

Krūvio EKG gali būti siūloma kaip alternatyvus diagnostikos metodas VAL patvirtinti arba atmesti,  kai kitų neinvazinių tyrimų atlikti negalima.

IIb

Krūvio EKG turėtų būti atliekama pacientams gydant ŠKL simptomų ir išemijos dinamikai įvertinti.

IIa

Krūvio EKG gali būti atliekama pacientams gydant ŠKL simptomų ir išemijos dinamikai įvertinti.

IIb

Antros eilės gydymui rekomenduojama papildomai skirti ilgai veikiančius nitratus, ivabradiną, nikorandilį ar ranolaziną, atsižvelgiant į paciento ŠSD, AKS ir konkretaus vaisto toleravimą.

IIa

Ilgai veikiantys nitratai turėtų būti svarstomi kaip antros eilės gydymo galimybė, kai pirminė terapija beta blokatoriais ir ne-DHP-KKB yra kontraindikuotina, netoleruojama arba nepasiekiama pakankama krūtinės anginos simptomų kontrolė.

IIa

Antros eilės gydymui galima skirti trimetazidiną.

IIb

Nikorandilis, ranolazinas, ivabradinas ir trimetazidinas turėtų būti svarstomi antros eilės gydymui, siekiant sumažinti krūtinės anginos simptomų dažnį ir pagerinti fizinio krūvio toleranciją pacientams, vartojantiems beta blokatorius, KKB ir ilgo veikimo nitratus, bet šiuos vaistus sunkiai toleruojantiems, turintiems kontraindikacijų jų vartojimui arba nepasiekiant pakankamos krūtinės anginos simptomų kontrolės.

IIa

Atrinktiems pacientams turėtų būti svarstomas beta blokatorių ar KKB skyrimas kartu su antros eilės preparatais (ranolazinu, nikorandilu, ivabradinu, trimetazidinu) kaip pirmo pasirinkimo gydymas, atsižvelgiant į ŠSD, AKS ir preparatų toleravimą.

IIb

Pacientams, kuriems įtariama mikrovaskuline angina, o VA angiograma be pakitimų, intrakoronarinio acetilcholino ir adenozino dopleriniai matavimai gali būti taikomi nuo endotelio priklausomo ir nuo endotelio nepriklausomo farmakologiniais mėginiais (acetilcholinu, adenozinu) turime vertinti vainikinės [Halina1] 

kraujotakos greičio rezervą ir provokuoti mikrovaskulinio/epikardinio vazospazmą.

IIb

Vainikinės kraujotakos greičio rezervo ir mikrocirkuliacinio pasipriešinimo matavimas intrakoronariniu laidiniu davikliu gali būti taikomas pacientams, kuriems pasireiškia išliekantys krūtinės anginos simptomai, bet angiografiškai nustatomos normalios arba vidutinės stenozės koronarinės arterijos su nekintančiu iwFR/FFR.

IIa

Inrakoronarinis acetilcholino EKG monitoravimas gali būti taikomas atliekant angiografiją mikrovaskuliniam vazospazmui nustatyti, jei angiografiškai koronarinės arterijos yra normalios arba su vidutinėmis stenozėmis su nekintančiu iwFR/FFR.

IIb

Pacientams, kuriems įtariama mikrovaskulinė angina, transtorakalinė priekinės tarpskilvelinės VA doplerinė echokardiografija išmatuojant diastolinį VA kraujo spaudimą po intraveninio adenozino skyrimo ir ramybės būsenoje gali būti taikoma kaip neinvazinis koronarinės kraujotakos rezervo matavimo metodas.

IIb

Transtorakalinė doplerinė LAD echokardiografija, širdies MRT ir PET gali būti siūlomi kaip neinvaziniai diagnostikos metodai koronarinės kraujotakos rezervo matavimui.

IIb

FFR – frakcinis tėkmės rezervas

iwFR – momentinis nuo kraujotakos bangos nepriklausantis koeficientas

 

 

 

 

 

 

 

Pacientai, kuriems nustatyta su krūtinės angina ir/ar dusulys ir įtariama vainikinių širdies arterijų liga

 

Įprastas įvertinimas, diagnozavimas ir rizikos nustatymas

Pacientų, sergančių krūtinės angina ir įtariama obstrukcinė VAL, pagrindinės diagnostikos strategijos yra apibūdinamos 6 žingsniais. Po šių žingsnių turi būti paskirtas tinkamas gydymas, apimantis gyvensenos keitimą, medikamentinę terapiją ir, esant indikacijų, revaskuliarizaciją.

 

1 žingsnis. Simptomai ir požymiai.

Su miokardo išemija (krūtinės angina) susijęs diskomfortas vertinamas atsižvelgiant į keturias kategorijas: jaučiamų simptomų vietą, pobūdį, trukmę, jų ryšį su fiziniu krūviu ir kitais simptomus sunkinančiais ar lengvinančiais veiksniais. Tipinės ir netipinės krūtinės anginos apibūdinimai pateikti 3 lentelėje.

 

2 lentelė. Tradicinė klinikinė įtariamų krūtinės anginos simptomų klasifikacija.

Tipinė krūtinės angina

Atitinka visus tris apibūdinimus:

  1. Spaudžiantis skausmas už krūtinkaulio ar kaklo, žandikaulio, peties ar rankos srityje.
  2. Skausmas stiprėja fizinio krūvio metu.
  3. Skausmas palengvėja per 5 minutes ramybės metu arba pavartojus nitratų.

Netipinė krūtinės angina

Atitinka du iš trijų išvardytų apibūdinimų.

Su krūtinės angina nesusijęs skausmas

Atitinka tik vieną iš trijų arba nė vieno iš išvardytų apibūdinimų.

 

Naujai atsiradusi krūtinės angina vertinama kaip nestabilioji krūtinės angina (NKA). Tačiau, jei sunkūs krūtinės anginos požymiai, palengvėjantys ramybės metu, pasireiškė pirmą kartą, tokia būklė labiau panaši į LKS, nei NKA. NKA sergantiems pacientams diagnostiniai ir prognostiniai algoritmai turi būti taikomi sumažėjus nestabilumo požymiams.

 

 

2 žingsnis. Gretutinės ligos ir kitos simptomų priežastys.

Prieš atliekant bet kokius diagnostinius tyrimus turi būti įvertinama bendra paciento būklė, gretutinės ligos ir esama gyvenimo kokybė. Jei revaskuliarizacijos skyrimo tikimybė yra nedidelė, tolesnis ištyrimas ir gydymas gali apsiriboti minimaliomis priemonėmis – jei VAL diagnozė nėra akivaizdi, galima skirti eksperimentinį krūtinės anginos simptomų gydymą.

 

3 žingsnis. Įprastas įvertinimas.

Pacientams, įtariant VAL, skiriami įprasti (pirmo pasirinkimo) diagnostiniai metodai, įskaitant įprastą laboratorinį biocheminį įvertinimą, ramybės 12 derivacijų EKG, ramybės echokardiografiją ir prireikus krūtinės ląstos organų rentgenogramą.

 

Jei tyrimų rodikliai susiję su nestabilumo ar ŪIŠS požymiais, miokardo infarktui, susijusiam su ŪIŠS, atmesti rekomenduojama pakartotinai išmatuoti troponino kiekį didelio ar ypač didelio jautrumo tyrimais.

 

Rekomendacijos ramybės echokardiografijos (IB), miego arterijų ultragarsinis tyrimas (IIa C), atliekamas specialiai paruoštų specialistų, gali būti siūlomas pacientams įtariant LIŠS, neturint informacijos apie esamą aterosklerozę. Atlikti širdies magnetinio rezonanso tomografiją galima pradinėje diagnostikos stadijoje pacientams, kuriems įtariama vainikinių arterijų liga, kai echokardiografijos rezultatų nepakanka optimaliam būklės įvertinimui. (IIb C).

 

4 žingsnis. Klinikinės IŠL tikimybės įvertinimas prieš atliekant bet kokius tyrimus.

Obstrukcinės IŠL tikimybė priklauso tiek nuo bendros populiacijos, tiek ir nuo individualių paciento rizikos veiksnių. Šiose rekomendacijose siūlomas naujas prognozavimo įrankis (4 lentelė), kuriame įtraukiami ir pacientai, kurių pagrindinis nusiskundimas yra dusulys. Prieš atliekant tyrimus obstrukcinės IŠL tikimybė yra apskaičiuojama atsižvelgiant į paciento amžių, lytį ir simptomų pobūdį, reikšmingai sumažinant tiek neinvazinių, tiek invazinių tyrimo metodų skaičių pacientams, kuriems įtariama stabili IŠL.

 

1 lentelė. IŠL tikimybė prieš atliekant bet kokius tyrimus.

 

M – V – vyrai

W – M – moterys

Age – amžius

Typical – tipiniai simptomai

Atypical – netipiniai simptomai

Non-anginal – su krūtinės angina nesusiję simptomai

Dyspnoea – dusulys

 

Tamsiai žaliai pažymėtos pacientų grupės, kurioms neinvaziniai diagnostikos metodai duotų daugiausia naudos (VAL tikimybė prieš atliekant tyrimus > 15 proc.). Šviesiai žaliai pažymėtos pacientų grupės, kurioms VAL tikimybė prieš atliekant tyrimus yra tik 5–15 proc., todėl šių pacientų diagnozė gali būti patvirtinta įvertinus bendrą klinikinę būklę, naudojantis 6 paveikslėlyje pateikta schema.

 

5 žingsnis. Tinkamo tyrimo metodo pasirinkimas.

Pacientams, kuriems revaskuliarizacija yra nerekomenduojama dėl sunkių gretutinių ligų ar nustačius, kad ši sudėtinga procedūra bendros gyvenimo kokybės nepagerins, VAL gali būti diagnozuojama remiantis klinikiniais simptomais ir gydoma tik medikamentais. Jei diagnozė išlieka neaiški, galima atlikti neinvazinius funkcinius vaizdinius tyrimus miokardo išemijai nustatyti ir tinkamai gydymo taktikai parinkti. Obstrukcinė IŠL gali būti nustatoma tiek funkciniais, tiek vaizdiniais diagnostikos metodais (2 pav.).

 

 

2 paveikslėlis. Pagrindinės diagnostikos strategijos nustatyti įtariamą obstrukcinę vainikinių arterijų ligą tipinius simptomus jaučiantiems pacientams.

 

Svarstyti, jeigu: (kvadratėlis kairėje)                                                                                                                  

-          Nedidelė klinikinė VAL tikimybė                                                                                    

-          Pacientas tinkamas vaizdiniam tyrimui atlikti    

-          Yra specializuotų tyrėjų ir kitos tyrimo galimybės 

-          Reikalinga informacija apie aterosklerozę

-          Nėra VAL anamnezėje

Svarstyti, jeigu: (kvadratėlis dešinėje viršuje)

-          Aukšta klinikinė VAL tikimybė

-          Didelė tikimybė, kad reikės atlikti revaskuliarizaciją

-          Yra specializuotų tyrėjų ir kitos tyrimo galimybės 

-          Reikia nustatyti išgyvenamumo tikimybę

Svarstyti, jeigu: (kvadratėlis dešinėje apačioje)

-          Aukšta klinikinė VAL tikimybė ir pasireiškias sunkūs, medikamentiniam gydymui atsparūs simptomai

-          Tipiniai krūtinės anginos simptomai, pasireiškiantys nedidelio fizinio krūvio metu; krūvio EKG rodo aukštą šalutinių reiškinių riziką

-          KS funkcijos pokyčiai, susiję su VAL.

Non-invasive testing for ischaemia – neinvaziniai išemijos diagnostikos metodai

Coronary CTA – koronarinė KTA (kompiuterinės tomografijos angiografija)

Drug therapya – medikamentinis gydymas a

Invasive coronary angiography – invazinė koronarinė angiografija

Functional assessment – funkcinis įvertinimas

Stenosis >90% or with established correlation to ischaemia – diagnozuota > 90 % stenozė arba nustatyta stenozės koreliacija su išemija

Revascularization – revaskuliarizacija

 

Paciento diagnostika gali būti pradedama trimis skirtingais metodais, atsižvelgiant į jo būklę ir klinikinę VAL situaciją: neinvaziniais diagnostikos metodais, koronarine KTA arba invazine koronarine angiografija. Pasirinkus bet kurią strategiją siekiama nustatyti tiek funkcinius, tiek anatominius pokyčius ir parinkti tinkamiausią diagnostikos ir gydymo strategiją. Visiems pacientams, nepriklausomai nuo pasirinktos diagnostikos strategijos, papildomai nustatomi rizikos veiksniai.

 

Koronarinė KTA gali būti pasirenkama kaip pirmos eilės diagnostikos metodas pacientams, esant žemai VAL rizikai, anksčiau nesirgusiems VAL ir turintiems tinkamus fiziologinius duomenis, užtikrinančius gerą vaizdinio tyrimo kokybę. Funkciniai neinvaziniai diagnostikos metodai gali būti pasirenkami kaip pirmos eilės diagnostikos strategija pacientams, esant didesnei VAL rizikai, didelei revaskuliarizacijos tikimybei ar buvus anksčiau diagnozuotai VAL. Neinvazinių diagnostikos metodų pasirinkimas priklauso ne tik nuo klinikinės VAL tikimybės, bet ir nuo kitų paciento ligų ir nusiskundimų, specializuotų tyrėjų ir reikiamų tyrimų prieinamumo. Invazinė koronarinė angiografija (IKA) atliekama pacientams, kuriems įtariama VAL, kai neinvazinių diagnostikos metodų rezultatų nepakanka diagnozei patvirtinti. IKA taip pat gali būti skiriama tais atvejais, kai neinvaziniais tyrimais nustatoma didelė šalutinių reiškinių rizika, siekiant nustatyti revaskuliarizacijos būtinybę.

 

Plačiau skaitykite „Lietuvos gydytojo žurnale“ 2019 m. Nr. 8

 

Parengė gyd. Jūratė Kemėšienė pagal 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronarys syndromes, European Heart Journal, 2019.

 
 

© 2006 Visos teisės saugomos.