ULAC praneša: per dešimt šių metų mėnesių pasaulyje užregistruoti 107 susirgimai poliomielitu ir tai, Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) ir Europos ligų prevencijos ir kontrolės centro duomenimis, virš penkių kartų daugiau susirgimų, lyginant su pernai tuo pačiu laikotarpiu – atitinkamai 107 ir 19 atvejų.

JAK inhibitoriais galima gydyti ne tik reumatoidinį artritą

2019-08-14

Janus kinazės (JAK) tai grupė molekulių, susijusių su vienu iš svarbiausių imuninio atsako ligų patogenezės mechanizmų – citokinų aktyvacija. Šios molekulės vis dažniau pripažįstamos kaip vienos iš pagrindinių mediatorių, veikiančių įvairių imuninio atsako ligų, tokių kaip reumatoidinio artrito (RA), psoriazinio artrito (PsA), infekcinių žarnų ligų (IŽL), spondiloartritų (SpAs), įvairių odos ligų (atopinio dermatito (AD), alopecia areata (AA), alopecia totalis (AT), alopecia universalis (AU)) ir kitų imuninio atsako ligų, patogenezę. JAK yra pagrindinės JAK / STAT signalinio kelio iniciatorės. Sujungus jų veikiančiąsias molekules (citokinus, interferonus, augimo faktorius ir kitas) su I ir II tipo receptoriais, JAK molekulės yra aktyvuojamos ir, jų pačių ir kitų molekulių (įskaitant STAT) fosforilinimo pagalba, veikia signalo perdavimą į ląstelės branduolį. Pastarajame dešimtmetyje atsirado nauja vaistų grupė, vadinama JAK inhibitoriais, arba JAKinibais, kurie blokuoja vieną ar kelias JAK. Šiuo metu jai priskiriama daugiau nei 20 preparatų. Kol kas JAK inhibitoriai yra naudojami tik gydant RA ir PsA, tačiau šiuo metu vyksta antros ir trečios fazės klinikiniai tyrimai jų efektyvumo kitoms imuninio atsako, uždegiminėms ir kitos kilmės ligoms nustatyti. Šiame straipsnyje apžvelgsime naujausius klinikinius duomenis apie šių vaistų efektyvumą ir saugumą gydant įvairaus imuninio atsako ligas.

Citokinai yra svarbūs įvairių imuninių ir uždegiminių ligų mediatoriai. Biologinių preparatų veikimas į citokinus ir jų receptorius sukėlė revoliuciją gydant daugelį ligų, tačiau JAK inhibitorių tikslingas veikimas į intraceliulinį signalo perdavimą parodė žymiai geresnį terapeutinį atsaką. Daugelio tyrimų metu nustatyta, kad JAK inhibitoriai vaidina svarbų vaidmenį STAT transkripcijoje, blokuodami vieną ar kelias šiame procese dalyvaujančias molekules ir taip veikdami daugelio imuninio atsako ligų patogenezę. Toliau apžvelgsime JAK inhibitorių reikšmę gydant įvairias, retesnes nei RA, reumatologines ligas.

 

JAK / STAT biologinis kelias

JAK – grupė molekulių, sudaryta iš keturių narių: JAK1, JAK2, JAK3 ir TYK2. Jos visos yra citoplazminės tirozinkinazės, fosforilinančios tirozino liekanas savyje (autofosforilizacija) arba gretimose molekulėse (transfosforilizacija), tokiose kaip STAT. JAK / STAT signalinis kelias, per I ir II tipo receptorius, veikia įvairių skirtingų molekulių – tokių kaip interferono, kolonijas stimuliuojančio faktoriaus, augimo faktoriaus, įvairių hormonų – savybes. Šie receptoriai yra sudaryti iš įvairių subvienetų, susijusių su JAK molekule. Priklausomai nuo veikiančio baltymo ir jo oligomerizacijos, aktyvuojama tam tikra JAK molekulė, po fosforilinimo perduodanti fosfatą į tirozino receptoriaus subvienetą, sukuriant STAT molekulės doką. JAK fosforilina ir STAT molekulę. Galiausiai STAT molekulės yra dimerizuojamos ir perkeliamos iš citozolio į ląstelės branduolį, taip reguliuojant genų ekspresiją (1 pav.).

I ir II tipo receptorių subvienetai yra susieti su specifine JAK. Kai kurie iš jų gali būti susiję su daugiau nei viena JAK, todėl skirtingi citokinai gali veikti per tą pačią JAK. JAK molekulės inhibavimas gali sutrikdyti daugiau nei vieną biologinį kelią – tai iš dalies paaiškina šių vaistų efektyvumą ir kai kuriuos galimus šalutinius poveikius.

Dauguma JAKinibų buvo atrasti pastarajame dešimtmetyje ir yra skirstomi į pirmos kartos ir naujuosius JAKinibus. Pirmos kartos JAKinibai nėra pakankamai specifiški, veikia prieš tris ar net visus keturis JAK grupės narius (dar vadinami pan-JAK inhibitoriais). Selektyvumas specifiniam JAK baltymui yra pageidautina naujųjų JAKinibų savybė, labiausiai dėl lengvesnių šalutinių poveikių. Šiuo metu tik du JAKinibai yra patvirtinti RA ir PsA gydyti. Tačiau daugelis klinikinių tyrimų įrodė, kad šie ir daugelis kitų JAK inhibitorių turi potencialią naudą gydant kitas imuninio atsako ligas, tokias kaip SpAs, psoriazės, kitos odos ligos (AD, AA)), IŽL, uveito (1 lentelė).

 

PsA ir SpAs

 

JAKinibų veikimo principas gydant psoriazines ligas nėra iki galo aiškus. Ex vivo tyrimai parodė, kad pacientų, sergančių PsA, intrasąnariniame skystyje yra padidėjęs baltymų, dalyvaujančių JAK / STAT biologinėje grandinėje, kiekis [1]. Neseniai atlikta klinikinė studija paskatino maisto ir vaistų tarnybą patvirtinti Tofacitinibą gydyti PsA. 12 mėnesių dvigubai akla studija, kartu su placebo ir Adalimumabo kontrolinėmis grupėmis, parodė, kad 5 mg Tofacitinibo (2k/d) ar 10 mg (1k/d) poveikis buvo geresnis aktyviu PsA sergantiems pacientams, neturėjusiems klinikinio atsako gydant įprastais biologiniais vaistais. Statistiškai reikšmingai daugiau pacientų, gydytų Tofacitinibu, pasiekė pirminį atsaką 12 gydymo savaitę (Tofacitinibo 5 mg – 50 %, Tofacitinibo 10 mg – 61 %), palyginti su pacientais, vartojusiais placebo – 33 %. Teigiamas atsakas buvo stebėtas iki 12 mėnesių – >90 % atvejų radiologiškai buvo stebima stabili ligos eiga [2]. Kitoje panašioje studijoje pacientai, sergantys PsA ir neturėję klinikinio atsako gydant biologiniais vaistais, atsitiktinai gavo Tofacitinibo 5 mg arba 10 mg, arba placebo. Pacientai, gavę vaistinį preparatą, 12 gydymo savaitę pasiekė statistiškai reikšmingą priminį atsaką (Tofacitinibo 5 mg – 50 %, Tofacitinibo 10 mg – 47 %), palyginti su vartojusiais placebo – 24 % [3].

Teigiami rezultatai naudojant JAKinibus bei JAK2 ir STAT3 polimorfizmas gydant uždegiminį artritą paskatino šių vaistų efektyvumo tyrimus SpAs gydymo atveju. Geri klinikiniai rezultatai buvo stebėti neseniai atliktoje antros fazės placebo kontroliuojamoje studijoje, kurios metu pacientai, sergantys SpAs, gavo 2 mg, 5 mg arba 10 mg Tofacitinibo. Pacientai, kurie gavo 5 mg preparato, 12 gydymo savaitę pasiekė pirminį atsaką statistiškai reikšmingai greičiau nei pacientai, vartoję placebo (Tofacitinibo 5 mg – 80,8 %, placebo – 41,2 %) [4].

 

JAK inhibitorių vieta gydant įvairius susirgimus

Psoriazė

Tai dar viena autoimuninė liga, kurią galima būtų gydyti naudojant JAK inhibitorius. Šios ligos patogeneziniai mechanizmai apskritai labai panašūs kaip ir sergant PsA, ir SpAs. Antros fazės Tofacitinibo klinikiniai tyrimai parodė psoriaze sergančių pacientų, vartojusių šį vaistą, klinikinį atsaką ir gyvenimo kokybės pagerėjimą [5, 6]. Trečios fazės 12 savaičių klinikinis tyrimas, kuriame buvo tiriami pacientai su stabilia psoriaze, parodė geresnius Tofacitinibo terapinius rezultatus, palyginti su placebo ar įprastais biologiniais vaistais. Pacientai atsitiktinai gavo Tofacitinibo 5 mg arba 10 mg, Etanercepto 50 mg (2k/sav.) arba placebo. Rezultatai rodo, kad 12 gydymo savaitę pacientai, gavę Tofacitinibo 10 mg, turėjo geresnį klinikinį atsaką nei pacientai, gavę placebo, ir ne prastesnį klinikinį atsaką nei tie, kurie gavo Etanercepto.

 

Plačiau skaitykite leidinyje „Lietuvos gydytojo žurnalas“ 2019 m. Nr. 2

 

© 2006 Visos teisės saugomos.