HI informacija: pernai šalyje mirė 38 281 žmogus – 1293 asmenimis mažiau nei 2018 m. Pagrindinės Lietuvos gyventojų mirties priežastys – kraujotakos sistemos ligos, piktybiniai navikai ir išorinės priežastys. 2019 m. jos sudarė 81,9 proc. visų mirties priežasčių. Nuo kraujotakos sistemos ligų mirė daugiau kaip pusė, t. y. 54,6 proc. mirusiųjų, nuo piktybinių navikų – 21 proc., o dėl išorinių priežasčių – 6,3 proc.

Rozuvastatino svarba gydant sudėtiniais vaistais

2020-05-17

Sudėtinis vaistinis preparatas – tai vienos tabletės formos vaistas, kurį sudaro kelios skirtingos veikliosios medžiagos. Pacientui pakanka vartoti vieną tabletę vietoj kelių, tad ŠKL gydymas ir profilaktika tampa paprastesni, prieinamesni. 

Pirmą kartą sudėtinis vaistas širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) profilaktikai buvo pasiūlytas 2003 metais Waldo ir Law studijoje [1]. Šie tyrėjai nustatė, kad šešių vaistų (aspirino, statino, beta adrenoblokatoriaus, angiotenziną konvertuojančių fermentų inhibitoriaus (AKFi), diuretiko ir folio rūgšties) derinys vyresniems nei 55 metų amžiaus asmenims ŠKL riziką gali sumažinti iki 80 procentų. Paskutiniame dešimtmetyje gydymas sudėtiniais vaistais ne kartą tyrinėtas bandant skirtingus vaistų derinius. [2].

ŠKL yra dažniausia mirties priežastis pasaulyje [3]. Šiuo metu ŠKL dažnis aukšto pragyvenimo lygio šalyse mažėja, tačiau besivystančiose, žemo ir vidutinio pragyvenimo lygio šalyse kasmet didėja [4]. Dabartinėse rekomendacijose pacientams, sergantiems ŠKL, rekomenduojama vartoti aspiriną ir dideles statinų dozes [5, 6]. Be to, nesant kontraindikacijų daugeliui pacientų kartu rekomenduojama vartoti ir beta adrenoblokatorius bei AKFi [5, 7]. Kol kas nėra patikimų įrodymų, ar sudėtiniai vaistiniai preparatai naudingi ŠKL nesergančių pacientų pirminei profilaktikai. Žinoma, kad reguliariai vartojamas aspirinas sumažina miokardo infarkto (MI) riziką, tačiau neturi įtakos išgyvenamumui ir reikšmingai padidina kraujavimo riziką [8].

 

Sudėtinių vaistų pranašumai

 

            Vienas iš didžiausių širdies ir kraujagyslių ligų profilaktikos iššūkių – tai ilgalaikis didelio skirtingų vaistų kiekio vartojimas, neretai nejaučiant jokių simptomų. Pacientai gali ne visada suprasti tokios terapijos naudą, todėl jiems gali būti sunku tinkamai laikytis gydymo rekomendacijų. Sudėtinis vaistas išsprendžia šią problemą ir gydymas tampa paprastesnis, patrauklesnis – pakanka vienos tabletės. Tai buvo patvirtinta tiek ilgalaikiais, tiek trumpalaikiais klinikiniais tyrimais. Atliekant trumpą 12 savaičių trukmės tyrimą buvo lyginamas sudėtinio vaisto ir placebo vartojimo rekomendacijų laikymasis. Tyrimo rezultatai parodė, kad tiek sudėtinis vaistas, tiek placebas, skirti trumpalaikiam vartojimui, buvo geriami pagal gydytojo rekomendacijas [11, 12]. Trimis ilgalaikiais (daugiau nei 12 mėnesių trukmės) tyrimais taip pat buvo aiškiai įrodyta, kad sudėtinis vaistas buvo vartojamas nuosekliau. Įdomu tai, kad tiek rizikos veiksnių turintys, tiek ir neturintys asmenys buvo labiau linkę vartoti vieną sudėtinę tabletę nei įprastai skiriamus kelis atskirus vaistus [13–15]. Šių tyrimų rezultatai leidžia manyti, kad pacientų pasiryžimas vartoti vaistus labiau susijęs su tablečių skaičiumi, o ne su sudedamosiomis dalimis.

            Kitas teigiamas sudėtinio vaisto poveikis buvo įrodytas UMPIRE tyrimu, kuriame juo gydomų pacientų gyvenimo kokybei įvertinti buvo naudojama EQ-5D vizualinė analoginė skalė. Tyrimo rezultatai parodė, kad gyvenimo kokybės rodiklis tarp sudėtiniu vaistu gydytų pacientų buvo reikšmingai didesnis nei gydomų įprastais vaistais [14]. Šie rezultatai buvo patvirtinti ir kitu – TEMPUS tyrimu: 92 proc. tiriamųjų įvertino sudėtinį vaistą kaip labai patogų ir nedarantį reikšmingos neigiamos įtakos jų kasdieniam gyvenimui [13].

            Viena sudėtinė tabletė/ kapsulė yra kelių skirtingų vaistų derinys, todėl ypač svarbu išmanyti šių medžiagų fizikines ir chemines savybes, suderinamumą. Taip pat būtina išsaugoti kiekvieno komponento farmakologines ir farmakokinetines savybes, kurios užtikrina savitą farmakodinaminį poveikį kiekvienam rizikos veiksniui. Kiekvienos sudėtinės vaisto dalies efektyvumui įvertinti taip pat buvo atlikti keli klinikiniai tyrimai. II fazės TIPS-1 klinikiniu tyrimu buvo siekiama įvertinti vieno penkių sudėtinių dalių vaisto (aspirino, statino, AKFi, diuretiko ir beta adrenoblokatoriaus) poveikį,  lyginant su atskirai vartojamais šiais vaistais. Tyrimo rezultatai parodė, kad po 12 savaičių preparatų vartojimo kraujo spaudimo sumažėjo panašiai abiejose grupėse, o MTL cholesterolio kiekis reikšmingai daugiau sumažėjo vieną sudėtinę tabletę/ kapsulę vartojusių pacientų grupėje. Nepageidaujamų šalutinių poveikių skaičius tarp grupių reikšmingai nesiskyrė [16].

 

Sudėtinių vaistų trūkumai

 

            Vienas iš pagrindinių sudėtinį vaistą skiriančių specialistų rūpesčių – jo dozės parinkimas. Gydytojai yra įpratę skirti atitinkamas preparatų dozes kiekvienam rizikos veiksniui atskirai. Neretai, nesulaukus teigiamo poveikio – nepavykus  sumažinti kurio nors rizikos veiksnio, nežinoma tolesnių veiksmų taktika. Tačiau naujausiose gydymo gairėse nurodoma, kad sudėtinis vaistas turėtų būti skiriama neatsižvelgiant į pradinį cholesterolio kiekį bei kraujo spaudimą [17,18].

            Kitas sudėtinio vaisto skyrimą ribojantis veiksnys – dėl kurios nors vienos sudedamosios medžiagos pasireiškiantys šalutiniai poveikiai, priverčiantys nutraukti gydymą sudėtiniu vaistu. Tačiau ilgalaikių tyrimų rezultatai rodo, kad sudėtinių vaistų pranašumai, tarp jų – patogesnis vartojimas ir nedidelis šalutinio poveikio dažnis, dažniausiai nulemia terapijos tęsimą [19].

 

Rozuvastatino poveikį įrodo tyrimai

 

2017 metais atliktas daugiacentris klinikinis tyrimas,  kokį poveikį antihipertenziniai ir lipidų kiekį kraujyje mažinantys keli skirtingi vaistai, skirti ŠKL gydyti (rozuvastatinas, perindoprilis, indapamidas bei jų deriniai), turi ambulatoriniams pacientams esant ŠKL rizikos veiksnių. Aštuonias savaites buvo registruojami pacientų nusiskundimai, fizinės būklės, kraujo spaudimo reikšmės ir kraujo lipidų kiekiai. Tyrime dalyvavo 1 383 pacientai, kurių amžiaus vidurkis 55,8 metai. 914 iš jų anksčiau buvo gydyti antihipertenziniais preparatais, 439 – lipidų kiekį mažinančiais vaistais. Atliekant tyrimą pacientai buvo suskirstyti į kelias grupes pagal jiems paskirtą statiną. Rezultatai parodė, kad visose grupėse, nelygu, koks satinas buvo skirtas, pacientams reikšmingai sumažėjo (p < 0,05) sistolinis kraujo spaudimas (sAKS), diastolinis kraujo spaudimas (dAKS) ir mažo tankio lipoproteinų (MTL-C) kiekis. SKS visose grupėse sumažėjo vidutiniškai 14,3–36,2 mm Hg, atitinkamai DKS – 3,3–22,2 mm Hg. SKS labiausiai sumažėjo didžiausių dozių rozuvastatino, perindoprilio, indapamido (20+8+2,5 mg) derinį vartojusiems pacientams (1 lentelė), o dAKS labiausiai sumažėjo rozuvastatino, perindoprilio ir indapamido (10+8+2,5 mg) derinį vartojusiems pacientams. Šiuo deriniu gydytiems pacientams MTL-C koncentracija kraujyje vidutiniškai sumažėjo apie 0,62 mmol/l (5+2+0,625 dozėmis gydytiems asmenims) ir apie 1,76 mmol/l (didesnėmis dozėmis – 20+8+2,5 mg gydytiems asmenims). (2 lentelė). Apibendrinant šio tyrimo rezultatus galima teigti, kad gydymas rozuvastatinu, perindopriliu ir indapamidu reikšmingai mažina kraujo spaudimą bei MTL-C koncentraciją kraujyje. Didesnės rozuvastatino dozės veiksmingiau mažina MTL-C koncentraciją kraujyje [20].

Kitu 5,6 metų trukmės palyginamuoju tyrimu buvo tiriamas 16 mg kandesartano/ 12,5 mg hidrochlortiazido arba placebo ir 10 mg rozuvastatino arba placebo poveikis pacientams, priskiriamiems vidutinės ŠKL rizikos grupei. Tyrime dalyvavo 12 705 asmenys. Rezultatai parodė, kad rozuvastatinas tiriamiesiems veiksmingiau sumažino MTL cholesterolio kiekį kraujyje nei kandasartano/ hidrochlortiazido derinys ar placebas [21].

Klinikiniu požiūriu įdomus dar vienas dviejų didelių klinikinių tyrimų palyginimas – HOPE-3 ir JUPITER. HOPE-3 tyrime dalyvavo 12 705 asmenys, kuriems buvo skirta 10 mg rozuvastatino ir placebo arba 10 mg rozuvastatino ir 16 mg kandasartano/ 12,5 mg hidroclortiazido derinio [21]. JUPITER studijoje dalyvavo 17 802 tiriamieji, kuriems buvo skirta arba 20 mg rozuvastatino per dieną, arba placebo. Tyrimų rezultatai parodė, kad labiausiai reliatyvi ŠKL rizika sumažėjo atliekant JUPITER tyrimą [22]. Šis rezultatas priklauso nuo MTL cholesterolio koncentracijos sumažėjimo abiejų tyrimų metu: HOPE-3 tiriamųjų MTL cholesterolio kiekis sumažėjo 26 proc., o JUPITER – 50 proc. (3 lentelė). Taigi kyla klausimas, nuo ko ŠKL rizika priklauso labiausiai? Galbūt didesnės statinų dozės, šiuo atveju rozuvastatino, nepridedant jokių kitų vaistų, yra pati efektyviausia terapija? Tai rodo, kad sudėtinių vaistų efektyvumas vis dar turi būti tiriamas atliekant įvairius eksperimentinius palyginamuosius tyrimus.

 

Širdies ir kraujagyslių ligų profilaktika

 

Prognozuojama, kad 2020-aisiais 80 proc. visų su ŠKL susijusių mirčių ištiks besivystančiose šalyse, kuriose šių ligų profilaktika dar nėra gerai išvystyta. Viena iš daugiausia žadančių išeičių – pirminė ir antrinė profilaktika skiriant sudėtinį vaistą. [23].

Teoriškai sudėtinis vaistinis preparatas profilaktiškai turėtų būti skiriamas visiems, vyresniems nei 55 metų amžiaus pacientams. Manoma, kad ši pirminė profilaktika sumažina miokardo infarkto (MI) ir insulto riziką daugiau nei 80 proc. [23]. Tačiau, pirminei profilaktikai vis dar siūloma pirmiausia išbandyti specialią dietą ir padidinti fizinį aktyvumą, o ne iš karto pradėti vartoti medicininius preparatus. Buvo atlikti keli klinikiniai tyrimai, kaip polipilas veikia ŠKL nesergančius, tačiau vidutinės ir didelės ŠKL rizikos veiksnių turinčius pacientus. Bandomuoju 5 metų trukmės PILL (angl. Program to improve life and longevity) tyrimu buvo tiriama sudėtinio vaisto, kurį sudaro aspirinas, AKFi, diuretikas ir statinas, poveikis pacientams, kurių ŠKL rizika Framinghamo skalėje įvertinta daugiau kaip 7,5 proc. Atliekant tyrimą pastebėtas reikšmingas kraujo spaudimo ir cholesterolio kiekio kraujyje sumažėjimas.

Antrinei profilaktikai teigiamas sudėtinių vaistų poveikis vis dar nėra tinkamai išnaudojamas – išsivysčiusiose šalyse reikiamos trukmės gydymą gauna mažiau nei 50 proc. pacientų. Teoriškai antrinei profilaktikai skirtas keturių vaistų – aspirino, beta adrenoblokatoriaus, statino ir AKFi – derinys turėtų sumažinti su ŠKL susijusių ligų dažnį iki 75 proc. Praktiškai yra žinoma, kad profilaktikos efektyvumas yra susijęs su vartojamomis preparatų dozėmis. Atliekant TIPS-2 (angl. The Indian polycap study) tyrimą įrodyta, kad kraujo spaudimas ir cholesterolio kiekis labiau sumažėja vartojant didesnes preparatų dozes [24].

Insultas yra sunkiausia hipertenzijos komplikacija, todėl efektyvi kraujo spaudimo kontrolė yra vienas iš svarbiausių būdų jos išvengti. Įrodyta, kad diastolinio AKS sumažėjimas 5–6 mm Hg iki 40 proc. sumažina insulto riziką. Kinijoje atliktame PATS (angl. Post-stroke antihypertensive treatment study) tyrime dalyvavo insultą patyrę pacientai. Jiems atsitiktinai buvo skiriama 2,5 mg/d. indapamido arba placebo. Po 2 metų pacientams, vartojusiems indapamidą, buvo užfiksuotas 5 mm Hg sistolinio ir 2 mm Hg diastolinio kraujo spaudimo sumažėjimas, insulto pasikartojimo rizika sumažėjo iki 29 proc. (p = 0,0009) [25].

Kitame tyrime, pavadintame PROGRESS (angl. Perindopril protection against recurrent stroke study), tos pačios rizikos grupės pacientai gavo vien perindoprilio (4 mg/d.) arba perindoprilio kartu su indapamidu (2,5 mg/d.). Kombinuota terapija sistolinį kraujo spaudimą sumažino 12,3 mm Hg, diastolinį – 5 mm Hg, o insulto riziką – iki 43 proc. (p = 0,001). Perindoprilio monoterapija sistolinį kraujo spaudimą sumažino 5 mm Hg, diastolinį – 2 mm Hg, o insulto riziką tik 4 proc. [26].

Šiandien tiek pirminei, tiek antrinei profilaktikai skiriamo sudėtinio vaistinio preparato nauda neabejojama, tačiau dėl jo sudėties vis dar diskutuojama.

 

Parengė gyd. Jūratė Kemėšienė

Plačiau skaitykite „Lietuvos gydytojo žurnale“ 2020 m. Nr. 1.

 

 
 

© 2006 Visos teisės saugomos.