Cholestazės sąlygoto niežulio patogenezė ir gydymo galimybės

2014-06-18

Gyd. rez. Dalia Kasperavičiūtė

LSMU MA Gastroenterologijos klinika

Pacientai, sergantys cholestazinėmis kepenų ligomis (pirmine bilijine kepenų ciroze, pirminiu skleroziniu cholangitu, nėščiųjų intrahepatine cholestaze), dažnai skundžiasi niežuliu. Niežėjimas – dažnas pacientų, sergančių cholestazinėmis kepenų ligomis, simptomas. Stiprus niežulys sekina ligonį ir blogina jo gyvenimo kokybę. Kai kurie mechanizmai gali paaiškinti niežėjimo atsiradimą, tačiau tikslus patofiziologinis mechanizmas nėra aiškus. Manoma, kad svarbią reikšmę gali turėti tokie mediatoriai kaip lizofosfatido rūgštis, tulžies druskos, opioidai, histamino ir progesterono metabolitai.

Epidemiologija

Nustatyta, kad niežulys pasireiškia 69 proc. pacientų, sergančių pirmine bilijine ciroze (PBC), o 75 proc. nurodo, kad niežulys prasidėjo dar prieš nustatant PBC. Tai leidžia teigti, kad niežulys gali būti klinikinis PBC požymis, padedantis ankstyvai šios ligos diagnostikai.

PBC nėra vienintelė liga, pasireiškianti niežuliu; pacientai, sergantys pirminiu skleroziniu cholangitu (PSC), taip pat gali juo skųstis. Tačiau daugumai pacientų, kuriems nustatomas PSC, diagnozuojant ligą simptomų dažniausiai dar nebūna. Niežulys yra būdingas ir esant intrahepatinei nėščiųjų cholestazei. Dažniausiai pacientės nurodo, kad niežti delnai ir pėdai.

Patogenezė

Pastaraisiais metais buvo nagrinėjami keli galimi cholestazinio niežulio mechanizmai. Manoma, kad esant cholestazei skatinamas pruritogenų išsiskyrimas iš kepenų; pruritogenai dirgina nervų galūnėles odoje ir siunčia nervinį impulsą per nugaros smegenis į galvos smegenis. Be to, pacientams, sergantiems cholestazinėmis kepenų ligomis, padidėjęs pruritogenų kiekis plazmoje gali patekti į smegenis bei sutrikdyti nervinio impulso plitimą. Keletas cholestazinio niežulio patogenezės hipotezių yra pateiktos 1 paveiksle.

Neuronų grandinės

Yra keletas teorijų, aiškinančių, kaip niežulys atsiranda periferinėje impulso sklidimo grandinėje. Intensyvumo teorija teigia, kad niežulio jutimas sklinda tomis pačiomis skaidulomis kaip skausmas, tačiau niežulys sukelia gerokai silpnesnį impulsą nei skausmas. Šis intensyvumo skirtumas paaiškina skausmo ir niežulio supratimą. Tačiau šiuo teiginiu kiek suabejota atlikus tyrimus, kurių metu didinant niežėjimo stimului šis neperėjo į skausmą, o mažinant skausmo intensyvumą – nevirto niežėjimu.

Kita vertus, specifiškumo teorija teigia, kad skiriasi aferentinių skaidulų, nešančių niežėjimo ir skausmo jutimus pluoštai. Ši teorija paremta tuo, kad mažo intensyvumo skaidulos, aktyvuojamos histamino skiriasi nuo nocicepcinių neuronų.

Nugaros smegenų lygmenyje skaidulos, kuriomis plinta nervinis impulsas iš niežėjimo receptorių, sudaro sinapses su užpakalinio rago neuronais viršutinėje nugaros smegenų dalyje. Keletas pruritogenų – histaminas, gastriną atpalaiduojančio baltymo receptoriai ir serotoninas – gali aktyvuoti šias skaidulas.

Verta pažymėti, kad atlikus pirminių nocicepcinio jutimo skaidulų abliaciją, sumažėja niežulio pojūtis. Tai gali reikšti, kad pruritoreceptoriai per nocicepcinius neuronus siunčia ir niežulio jutimą.

Lizofosfatido rūgštis

Lizofosfatido rūgštis pirmą kartą buvo aprašyta Hashimoto ir bendraautorių 2004 metais. Jie teigė, kad niežulį sukeliantis intraderminės lizofosfatido rūgšties veikimas yra panašus į histamino poveikį pelėms. Gydymas H1 receptorių antagonistais ir vietinio poveikio kapsaicinu sumažino niežulį.

Pastaruoju metu nustatyta padidėjusi autotaksino, fermento konvertuojančio lizofisfatidilcholiną į lizofosfatido rūgštį, raiška sergant cholestazinėmis ligomis. Padidėjęs lokalus lizofosfatido rūgšties susidarymas greta nemielinizuotų nervų galūnėlių, sustiprina veikimo potencialą išilgai nervinių skaidulų ir koreliuoja su niežulio atsaku. Tarp kitų mediatorių, kaip antai: serumo tulžies druskų, triptazės, substancijos P ar miu opioido receptorių, toks ryšys nenustatytas. Verta paminėti, kad autotaksino raiška būna padidėjusi ir sergant intraheptine nėščiųjų cholestaze. Dėl to autotaksinas gali būti svarbus siekiant nustatyti kuo efektyvesnį niežulio slopinimo būdą pacientams, sergantiems cholestazinėmis ligomis.

Tulžies druskos

1967 metais pasiūlyta tulžį laikyti vienu iš pruritogeninių veiksnių pacientams, sergantiems cholestazinėmis ligomis. Šį teiginį dar labiau sustiprino įrodymai, kad pacientams, kuriems tulžies perteklius pašalintas nazobiliariniu ar išoriniu biliariniu drenažu, niežulys ženkliai sumažėjo.

Tulžies reikšmę niežulio patogenezėje menkina įrodymai, kad nėra koreliacijos tarp tulžies druskų koncentracijos ir niežulio intensyvumo. Pacientams, kurių niežulio intensyvumas kinta, tulžies druskų koncentracijos išlieka stabilios. Be to, klinikinėje praktikoje pacientai, kuriems nustatoma cholestazė dėl obstrukcijos, niežuliu nesiskundžia.

Opioidai

Endogeninė opioidų sistema odoje sudaryta iš dviejų komponentų: pirmas– peptidai, (endorfinai ir enkefalinai), antras – opioidiniai receptoriai (Mu, kappa ir delta), prie kurių šie peptidai jungiasi.

Miu ir kappa receptoriai veikia kaip niežulio moduliatoriai gyvūnų centrinėje nervų sistemoje. Miu agonistai yra propruritogenai, o kappa agonistai – antipruritinės medžiagos. Nustatyta, kad disbalansas tarp šių dviejų receptorių gali sukelti niežulį sisteminiu ir periferiniu būdais.

Intraderminiai miu receptorių agonistai, net vartojami didelėmis dozėmis, nesukelia niežulio ar putliųjų ląstelių degranuliacijos. Kita vertus, pacientams, sergantiems lėtinėmis kepenų ligomis, yra padidėjęs opioidų kiekis, ir opioidų sukeliamas nervinis impulsas sąlygoja niežulio atsiradimą. Su pelėmis atliktuose tyrimuose nustatyta, kad kepenys gali būti endogeninių opioidų šaltinis. Esant padidėjusiam jų kiekiui, atsiranda niežulys.

Vis dėlto keletas tyrimų verčia suabejoti opioidų reikšme niežuliui atsirasti. Pacientėms, sergančioms intraparenchimine nėščiųjų cholestaze, nustatytas toks pat miu opioidų kiekis kaip ir kontrolinėje grupėje. Be to, esant pirminei bilijinei cirozei, opioidų kiekis buvo vienodas tiek esant stipriam niežuliui, tiek jo nesant. Pacientams, sergantiems pirmine bilijine ciroze, opioidų koncentracija padidėja vėlyvosiose stadijose, kai simptomai, pvz., niežulys, paprastai nebūna labai ryškūs. Taigi opioidų reikšmė cholestazės sąlygotam niežuliui nėra aiški.

Plačiau skaitykite „Gastroenterologija ir hepatologija“ 2014, Nr. 1

 

 

© 2006 Visos teisės saugomos.