·ENESTcmr tyrimo duomenimis, 23 proc. pacientų, kuriems ankstesnis gydymas buvo pakeistas į Tasigna, per 12 mėnesių pasiektas nenustatomas Bcr-Abl kiekis (toliau Glivec vartojusių pacientų grupėje toks atsakas nustatytas 11 proc. atvejų) [1].
·Trejų metų trukmės ENESTnd tyrimo duomenimis, 32 proc. Tasigna vartojusių pacientų, kuriems liga diagnozuota naujai, pasiektas geresnis molekulinis atsakas (lyginant su 15 proc. Glivec vartojusių pacientų) [2].
·ENESTnd tyrimu nustatyta, kad po trejų metų reikšmingai mažesniam Tasigna vartojusių pacientų skaičiui LML progresavo iki pažengusių stadijų, lyginant su vartojusiųjų Glivec grupe [2].
2011 m. gruodžio mėn. paskelbti III fazės klinikinio tyrimo rezultatai papildo turimus duomenis, kadPhiladelphia chromosomai teigiama lėtine mieloleukemija (Ph+ LML) sergančius suaugusius pacientus gydant Tasigna (nilotinibu) pasiekiamas geresnis atsakas nei gydant Glivec (imatinibu)* [1, 2].
ENEST (angl.Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in clinical Trials) klinikinių tyrimų programos rezultatai buvo pateikti San Diego mieste vykusioje 53 metinėje Amerikos hematologų asociacijos konferencijoje.
ENESTcmr – pirmasis žvalgomasis atsitiktinių imčių tyrimas, kuriuo siekiama įvertinti Tasigna poveikį LML sergantiems suaugusiesiems skyrus jo vietoj mažiausiai dvejus metu vartoto Glivec ir nustatyti, ar gydantTasignagali pasireikšti geresnis atsakas [1]. Tyrimo rezultatai rodo, kad, ankstesnį gydymą pakeitus į Tasigna (po 400 mg du kartus per parą), po 12 mėnesių dvigubai daugiau pacientų Bcr-Abl kiekis buvo nenustatomas (23 proc. pacientų, vartojusių Tasigna po 400 mg du kartus per parą, ir 11 proc. pacientų, toliau vartojusių Glivec 400 mg ar 600 mg kartą per parą; p = 0,0202). Pagrindinė vertinamoji tyrimo baigtis – nenustatomas Bcr-Abl kiekis (patvirtinant dviem paeiliui paimtais mėginiais). Šis rodiklis yra griežtesnis nei įprastiniai ligos vertinimo būdai. Jeigu mėginiuose buvo nustatomas bet koks kiekis Bcr-Abl, laikyti, kad pasiektas visiškas molekulinis atsakas (angl. complete molecular response, CMR), nebuvo galima. Mažiausias nustatomas Bcr-Abl kiekis buvo 0,00073 proc. Vertinant pastarąją baigtį, nustatyta, kad CMR pasiektas 13 proc.Tasignavartojusių pacientų ir 6 proc. vartojusiųjų Glivec (nors rezultatai skyrėsi dviem kartais, tačiau skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas; p = 0,108). Numatomas stebėjimo laikotarpis – ketveri metai [1].
III fazės ENESTnd klinikiniame tyrime įvertintas ilgalaikis Tasigna poveikis gydant naujai diagnozuotą lėtinės fazės Ph+ LML. Nustatyta, kad ir po 36 mėnesių, lyginant su Glivec, CMR išlieka reikšmingai didesnei daliai suaugusių pacientų (tyrime CMR apibrėžiamas kaip Bcr-Abl kiekio sumažėjimas bent 4,5 log nuo pradinio rodiklio arba nustatomas tik 0,0032 proc. ar mažesnis kiekis) –CMR išliko 32 proc.Tasignapo 300 mg du kartus per parą vartojusių pacientų ir 15 proc. Glivec 400 mg kartą per parą vartojusių pacientų. ENESTnd tyrimas rodo, kad, skyrus pirmos eilės gydymą Tasigna, lyginant su Glivec, reikšmingai mažesnei daliai pacientų liga progresavo į akceleracijos fazę ar blastinę krizę (AF/BK), todėl reikšmingai mažiau Tasigna vartojančių pacientų mirė nuo LML sukeltų komplikacijų (p = 0,0356) [2].
„Tiek ENESTnd, tiek ENESTcmr tyrimų duomenys patvirtina, kad Tasigna vartojantiems pacientams, lyginant su vartojančiais Glivec, yra didesnė tikimybė pasiekti VMA, rodiklį, kuris geriausiai atspindi ligos atsaką į gydymą“ – sakė Australijos Adelaidės universiteto profesorius Timothy P. Hughes, ENEST tyrėjas. Jis pridūrė, kad „ENESTcmr tyrimo duomenys padrąsino tyrėjus, ir tolesnio abiejų tyrimų stebėjimo rezultatai turėtų padėti nustatyti, ar galima nenustatomą Bcr-Abl kiekį pasiekti dar daugiau pacientų. Tai būtų svarbūs duomenys parenkant kriterijus būsimiems tyrimams gydymo nutraukimui įvertinti“.
Sergant LML, organizme gaminasi vėžinės baltosios kraujo ląstelės. Beveik visiems LML sergantiems pacientams nustatomas pokytis, vadinamas Philadelphia chromosoma. Šią struktūrą sudaro Bcr-Abl vadinamas baltymas, kuris skatina vėžines baltąsias kraujo ląsteles daugintis [3]. LML sergančių ligonių gydymo veiksmingumas gali būti vertinamas vadinamuoju realaus laiko kiekybinės polimerazių grandininės reakcijos (RQ-PCR) tyrimu. Laikoma, kad molekulinis atsakas pasireiškia, kai RQ-PCR nustatomas sumažėjęs Bcr-Abl kiekis kraujyje, o visiškas molekulinis atsakas – kai Bcr-Abl visai nenustatoma [4, 5]. Neseniai pačių tyrėjų iniciatyva atliktų tyrimų duomenimis, esant ilgalaikiam CMR, tam tikrai grupei pacientų gydymą buvo galima nutraukti, ir liga neatsinaujindavo nuo 6 mėnesių iki vienerių metų [6–8].
„36 mėnesių trukmės ENESTnd ir ENESTcmr tyrimų duomenys pagrindžia lėtinės fazės Ph + LML gydymąTasigna ir rodo, kad Tasigna naudingesnis už Glivec gydant suaugusius pacientus, – sakė „Novartis Oncology“ bendrovės prezidentas Hervé Hoppenot. – Ateityje mes tikimės dar daugiau, nes Tasignagydomiems ligoniams pasireiškia stiprus ir ilgalaikis molekulinis atsakas“.
LML sudaro maždaug 10–15 proc. visų suaugusiųjų leukemijos atvejų pasaulyje, šios ligos dažnumas yra 1–2 atvejai 100 tūkst. gyventojų per metus [9, 10].
*JAV, Kanadoje ir Izraelyje šis vaistas žinomas Gleevec® (imatinibo mezilato) tablečių pavadinimu.
ENESTcmr tyrimo duomenys
ENESTcmr – atviras perspektyvusis daugiacentris atsitiktinių imčių III fazės tyrimas. Jame dalyvavo 207 lėtinės fazės Ph + LML sergantys pacientai, kuriems pasiektas visiškas citogenetinis atsakas (angl.complete cytogenetic response, CCyR), tačiau vis dar buvo nustatoma Bcr-Abl (t. y. leukemija). Tiriamiesiems atsitiktine tvarka po mažiausiai dvejų metų trukmės gydymo Glivec buvo skiriama arbaTasignapo 400 mg du kartus per parą, arba toliau tęsiamas gydymas Glivec įprasta 400 mg ar 600 mg kartą per parą doze (tokia pat kaip prieš pradedant tyrimą) ir vertinta, kaip kintaCMR[1].
Pagrindinė vertinamoji baigtis – patvirtinto CMR dažnumas Tasigna ir Glivec grupėse po 12 mėnesių. Jeigu mėginiuose nustatytas bet koks kiekis Bcr-Abl, laikyta, kad CMR nepasiektas. Mažiausias nustatomas Bcr-Abl kiekis buvo 0,00073 proc. Antriniai vertinamieji rodikliai: CMR kitimas, CMR trukmė, išgyvenamumas iki ligos progresavimo ir bendrasis išgyvenamumas abiejose tiriamosiose grupėse.
Tyrimo duomenys rodo, kad po 12 mėnesių Bcr-Abl kraujyje nenustatyta 23 proc. Tasigna vartojusių pacientų (24 pacientams), lyginant su 11 proc. (11 pacientų) vartojusiųjų Glivec [1].
Dėl pasireiškusių nepageidaujamų reiškinių tiriamojo vaisto vartojimą nutraukė 8,9 proc. Tasigna vartojusių pacientų ir 1 proc. vartojusiųjų Glivec. Daugelis nepageidaujamų reiškinių buvo besimptomiai laboratorinių tyrimų rezultatų pokyčiai. ENESTcmr tyrimo metu pasireiškę nepageidaujami reiškiniai buvo panašūs į pastebėtus kitų klinikinių tyrimų metu, kai pacientams ilgalaikis gydymas Glivec buvo pakeistas į Tasigna[1].
ENESTnd tyrimo duomenys
ENESTnd – atviras daugiacentris atsitiktinių imčių III fazės tyrimas, kuriame lygintas Tasigna ir Glivecpoveikis suaugusiems pacientams, kuriems naujai diagnozuota lėtinės fazės Ph+ LML. Tai didžiausias tarptautinis atsitiktinių imčių tyrimas iš visų kada nors atliktų Ph+ LML gydymui geriamaisiais vaistais palyginti [2].
Tyrimas atliekamas 217 tyrimo centrų visame pasaulyje, į tyrimą įtraukti 846 pacientai. Pacientai atsitiktiniu būdu suskirstyti į grupes vartotiTasignapo 300 mg du kartus per parą (n = 282), Tasigna po 400 mg du kartus per parą (n = 281) arba Glivec 400 mg kartą per parą (n = 283). Pagrindinė vertinamoji baigtis – po 12 mėnesių nustatytas didysis molekulinis atsakas (angl. major molecular response, MMR), o svarbiausios antrinės vertinamosios baigtys: ilgalaikis MMR po 24 mėnesių (pacientai, kuriems pasirieškėMMR buvo tiriami tiek po 12 mėnesių, tiek po 24 mėnesių). Tyrime MMR apibrėžtas kaip RQ-PCR tyrimu nustatytas 0,1 proc. ar mažesnis Bcr-Abl kiekis. Planuojamas 5 metų trukmės stebėjimo laikotarpis. Atskiro tęstinio tyrimo metu Glivec gydytiems pacientams, kuriems pasireiškė suboptimalus atsakas arba gydymas buvo neveiksmingas, buvo leidžiama didinti vaisto dozę ir (arba) pakeisti Glivec į Tasigna. Amerikos hematologų asociacijos konferencijoje pateikti mažiausiai 36 mėnesių trukmės stebėjimo laikotarpio duomenys [2].
Tyrimo rezultatai rodo, kad per 36 mėnesių trukmės stebėjimo laikotarpį gydant Tasigna po 300 mg du kartus per parą (n = 2) arba po 400 mg du kartus per parą (n = 3) mažiau pacientų liga progresavo iki akceleracijos fazės ar blastinės krizės, lyginant su vartojusiaisiais Glivec 400 mg kartą per parą (n = 12). Analizuojant platesnę tyrimo populiaciją, įskaitant stebimus pacientus po vaisto vartojimo nutraukimo, nustatyta, kad liga progresavo 9 pacientams, kurie vartojo Tasigna po 300 mg du kartus per parą, 6 pacientams, kurie vartojo Tasigna po 400 mg du kartus per parą, ir 19 pacientų, kurie vartojo Glivec[2].
Per pastaruosius trejus metus ENESTnd tyrimo metu iš viso mirė 38 pacientai (5 proc.): 17 gydytų Glivec, 13 – Tasigna po 300 mg du kartus per parą ir 8 – Tasigna po 400 mg du kartus per parą. Tasigna grupėje nustatytas reikšmingai mažesnis su LML susijusių mirčių dažnumas (5 vartoję Tasigna po 300 mg du kartus per parą, 4 – Tasigna po 400 mg du kartus per parą ir 14 Glivec vartojusių pacientų) ir reikšmingai mažesnis ligos progresavimo iki AF / BK dažnumas. Nuo paskutinės duomenų analizės LML lėmė iš viso penkias mirtis (4 – Glivec 400 mg kartą per parą, 1 – Tasigna po 400 mg du kartus per parą) [2].
Iš viso 36 mėn. laikotarpiu toliau tyrime dalyvavo 90 proc. Tasigna po 300 mg du kartus per parą ir 88 proc. Glivec 400 mg kartą per parą vartojusių pacientų [2].
Vaisto vartojimo nutraukimo dėl nepageidaujamų reiškinių ar laboratorinių tyrimų rodiklių pokyčių dažnumas ir toliau buvo mažiausias pacientų, kurie vartojo Tasigna po 300 mg du kartus per parą (10 proc.), grupėje (palyginti – 14 proc. Tasigna po 400 mg du kartus per parą ir 11 proc. – Glivec 400 mg kartą per parą.
ApieTasigna(nilotinibą)
Tasigna® (nilotinibas) registruotas daugiau kaip 90 šalių ir yra skiriamas gydyti suaugusiems pacientams, kuriems diagnozuota lėtinės fazės arba akceleracijos fazės Philadelphia chromosomai teigiama lėtinė mieloleukemija (Ph+ LML), kai liga atspari anksčiau skirtiems vaistams (bent vienam deriniui, įskaitantGlivec) arba pacientas šio gydymo netoleravo, taip pat gydyti suaugusiems pacientams, kuriems yra naujai diagnozuota lėtinės fazės Ph+ LML.Tasignareikia vartoti du kartus per parą kas 12 valandų. Tasignanegalima vartoti valgio metu, o po vaisto vartojimo dar dvi valandas negalima valgyti jokio maisto. Vartojant Tasigna, reikia vengti gerti greipfrutų sulčių ir kartu vartoti CYP3A4 inhibitorių.
Svarbi Tasigna saugumo informacija
Tasigna reikia atsargiai skirti pacientams, kurie serga nekontroliuojamomis arba sunkiomis širdies ligomis, taip pat tiems, kuriems yra pailgėjęs arba gali pailgėti QTc intervalas. Prieš paskiriant Tasigna būtina koreguoti hipokalemiją ir hipomagnezemiją. Rekomenduojama atidžiai stebėti pacientus dėl galimo vaisto poveikio QTc intervalui. EKG rekomenduojama užregistruoti prieš pradedant gydymą ir vėliau, kai kliniškai reikalinga. Gauta pranešimų apie nedažnus (nuo 0,1 proc. iki 1 proc.) reikšmingų širdies ligų rizikos veiksnių turėjusių pacientų staigios mirties atvejus.
Tasigna reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems sutrikusi kepenų veikla, kurie anksčiau sirgo pankreatitu ir kuriems visiškai pašalintas skrandis. Tasigna negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, ryškus laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija. Vartojamas nėštumo metuTasignagali pakenkti vaisiui. Tasigna vartojančioms moterims žindyti negalima.
Dažniausiai pasireiškę 3 ar 4 sunkumo laipsnių nepageidaujami reiškiniai buvo kraujo sutrikimai (neutropenija ir trombocitopenija), kurie paprastai yra grįžtami ir jiems pasireiškus pakanka laikinai nutraukti vaisto vartojimą ar sumažinti dozę. Rekomenduojama reguliariai atlikti kraujo tyrimus. Gauta pranešimų apie pankreatito atvejus. Dažniausi kiti nehematologiniai nepageidaujami reiškiniai buvo išbėrimas, niežulys, pykinimas, nuovargis, galvos skausmas, plaukų slinkimas, raumenų skausmas, vidurių užkietėjimas ir viduriavimas. Daugelis jų buvo nesunkūs ar vidutinio sunkumo.
Apie Glivec (imatinibą)
Glivec® (imatinibas) registruotas daugiau kaip 110 šalių ir yra skiriamas pacientams, kuriems diagnozuota visų fazių Ph+ LML, bei suaugusiems pacientams, kuriems yra KIT (CD117)-teigiamas virškinimo trakto stromos auglys (GIST), kurio negalima pašalinti chirurginiu būdu ir (arba) kuris yra metastazavęs, taip pat tiems suaugusiems pacientams, kuriems chirurginiu būdu visiškai pašalintas KIT+ GIST auglys. Vaistą reikia vartoti valgio metu užgeriant dideliu kiekiu vandens.
Svarbi Glivec saugumo informacija
Vartojamas nėštumo metu, Glivec gali pakenkti vaisiui. Vartojant Glivec nustatyta sunkių edemos (patinimo) ir sunkaus skysčių susilaikymo organizme atvejų. Gali dažnai pasireikšti citopenijos (anemija, neutropenija, trombocitopenija), paprastai šie reiškiniai yra grįžtami ir jiems pasireiškus pakanka laikinai nutraukti vaisto vartojimą ar sumažinti dozę. Rekomenduojama reguliariai atlikti kraujo tyrimus. Gauta pranešimų apie pasireiškusius sunkaus stazinio širdies nepakankamumo ir sutrikusios kairiojo širdies skilvelio funkcijos atvejus, sunkius kepenų veiklos sutrikimus, įskaitant mirtį lėmusius kepenų nepakankamumo ir sunkaus kepenų pažeidimo, dėl kurio reikėjo atlikti kepenų transplantaciją, atvejus.Glivecreikia atsargiai skirti pacientams, kuriems sutrikusi širdies arba kepenų veikla. Rekomenduojama atidžiai stebėti pacientų būklę.
Galimi kraujavimo atvejai. Gauta pranešimų apie sunkų kraujavimą iš virškinamojo trakto KIT + GIST sergantiems pacientams, taip pat apie odos reakcijas, hipotirozės atvejus (levotiroksino vartojantiems pacientams), virškinamojo trakto perforacijos atvejus (kurie kai kada lėmė mirtį) bei auglio irimo sindromo atvejus (kurie gali lemti pavojų gyvybei). Prieš pradedant gydytiGlivec, reikia normalizuoti skysčių pusiausvyrą organizme ir koreguoti padidėjusią šlapimo rūgšties koncentraciją kraujyje. Gydymą ilgą laiką, gali pasireikšti toksinis poveikis kepenims, inkstams ir (arba) širdžiai, taip pat imuninės sistemos slopinimas. Pacientus, kurie sirgo hipereozinofilijos sindromu ir kuriems ligos buvo pažeista širdis, pradėjus gydytiGlivec buvo širdies veiklos sutrikimo atvejų. Gauta pranešimų apie sulėtėjusį Glivec vartojančių vaikų augimą. Ilgalaikio Glivec vartojimo įtaka vaikų augimui nežinoma.
Dažniausiai pasireiškę nepageidaujami reiškiniai buvo skysčių susilaikymas organizme, raumenų mėšlungis ar skausmas, kaulų skausmas, pilvo skausmas, apetito netekimas, vėmimas, viduriavimas, sumažėjęs hemoglobino kiekis, neįprastas kraujavimas, pykinimas, nuovargis ir išbėrimas.
Paaiškinimai
Šio pranešimo teiginiai atspindi tik šiuo metu susiklosčiusį požiūrį į galimus ateities reiškinius, ir nereikėtų jų laikyti visiškai įrodytais. Atsižvelgiant į žinomą ir nežinomą riziką, neaiškumus ir kitus veiksnius, tikrieji gydymo Tasigna ir Glivec rezultatai bei pasiekimai ateityje gali būti visiškai kitokie, nei dabar numanoma. Nėra jokių garantijų, kadTasignakuriuo nors metu bus registruotas kokiai nors papildomai indikacijai ar kitokiam vartojimo būdui, ar tiekiamas į rinką. Vaistų vartojimas gydymui gali labai priklausyti nuo netikėtų kompetentingų institucijų ar vyriausybių sprendimų, klinikinių tyrimų rezultatų, įskaitant netikėtus naujus klinikinius duomenis ir netikėtus klinikinių duomenų analizės rezultatus; bendrovės gebėjim įgyti ir išlaikyti patentines teises ar kitas intelektinės nuosavybės apsaugos teises; bendrosios konkurencijos; valstybinių, pramonės ir apskirtai visuomeninių kainodaros procesų; netikėtų gamybos sutrikimų; galimos minėtų veiksnių įtakos „Novartis“ bendrovių grupės finansinei vertei ir prievolėms, taip pat ir nuo kitų veiksnių bei rizikų. Jeigu susiklostytų tam tikros čia minimos aplinkybės ar numatomos prielaidos pasirodytų esančios neteisingos, tikrieji rezultatai gali labai skirtis nuo šiuo metu numatytų, apskaičiuotų ar tikėtinų. Šiame pranešime „Novartis“ bendrovė teikia šios dienos aktualią informaciją ir neįsipareigoja atnaujinti kokių nors teiginių, jeigu ateityje pasirodytų naujos informacijos, reiškinių ar pan.
Literatūra
1.Hughes TP, Lipton JH, Leber B et al. Complete Molecular Response (CMR) Rate With Nilotinib in Patients (pts) With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Chase (CML-CP) Without CMR After ≥ 2 Years on Imatinib: Preliminary Results From the Randomized ENESTcmr Trial of Nilotinib 400 mg Twice Daily (BID) vs Imatinib. Abstract no. 606. December 12, 2011.
2.Saglio G, le Coutre PD, Pasquini R et al. Nilotinib Versus Imatinib in Patients (pts) With Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome-Positive (Ph+) Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP): ENESTnd 36-month (mo) Follow-up. Abstract no. 452. December 12, 2011.
3.National Cancer Institute. General Information About Chronic Myelogenous Leukemia (PDQ). Available at:http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/CML/patient/. Accessed November 2011.
4.Baccarani M, Pane F, Saglio G. Monitoring treatment of chronic myeloid leukemia. Haematologica. 2008 Feb;93(2):161-9.
5.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Chronic Myelogenous Leukemia. Version 2.2012
6.Rousselot P, Huguet F, Rea D et al.Imatinib mesylate discontinuation in patients with chronic myelogenous leukemia in complete molecular remission for more than 2 years. Blood. 2007 Jan 1;109(1):58-60.
7.Ross DDM, Grigg A, Schwarer A, et al. The majority of chronic myeloid leukaemia patients who cease imatinib after achieving a sustained complete molecular response (CMR) remain in CMR, and any relapses occur early. ASH Annual Meeting Abstracts 2008 112: 1102.
8.Mahon FX, Réa D, Guilhot J, et al.Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010 Nov;11(11):1029-35.
9.American Cancer Society. Detailed Guide: CML. What are the key statistics about CML? (06/23/2011 Revision) Available at:http://www.cancer.org/Cancer/Leukemia-ChronicMyeloidCML/DetailedGuide/leukemia-chronic-myeloid-myelogenous-key-statistics. Accessed November 2011.
10.Central European Leukemia Study Group. About CML. Available at: http://www.cml-info.com/de/healthcare-professionals/about-cml.html. Accessed November 2011.
Jeigu kiltų papildomų klausimų, prašome kreiptis į vietinį rinkodaros teisės turėtojo atstovą:
Novartis Pharma Services Inc. atstovybę Lietuvoje,
Konstitucijos pr. 7, LT-09308, Vilnius. Tel. +370 5 248 74 29