Dr. Jolanta Marcinkevičienė
LSMU MA Kardiologijos klinika
Daugeliu eksperimentinių ir klinikinių tyrimų įrodyta renino angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) įtaka įvairių širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) bei jų komplikacijų atsiradimui. Įrodyta, kad per stipri RAAS funkcija skatina aterogenezę, kraujagyslių sienelių pažeidimus (remodeliaciją ir proliferaciją), endotelio disfunkciją, trombozę, arterinę hipertenziją, miokardo hipertrofiją, medžiagų apykaitos sutrikimus (dislipidemiją ir kt.), simpatinį hipertonusą. Svarbus RAAS vaidmuo išemijos, širdies nepakankamumo formavimosi ir kituose patofiziologiniuose procesuose.
RAAS įtaka širdies ir kraujagyslių sistemai
RAAS sąlygiškai skiriama į audinių ir cirkuliacinę. Apie 90 proc. funkcijos tenka audiniuose esančiai RAAS, kurios svarbiausios medžiagos – angiotenziną konvertuojantis fermentas ir angiotenzinas II. Nustatyta, kad nepalankus RAAS poveikis organams taikiniams susijęs daugiausia su audinių RAAS. Suaktyvėjusi audinių RAAS skatina širdies raumens, inkstų kraujagyslių remodeliavimąsi, hipertrofiją, jungiamojo audinio proliferaciją, o tai sutrikdo šių organų veiklą. Veikiant RAAS, įvyksta generalizuota periferinių kraujagyslių konstrikcija, suaktyvėja simpatinė nervų sistema, susilaiko natris ir vanduo, ryškėja hipervolemija, kyla kraujospūdis.
AKF inhibitoriai – RAAS veiklą modifikuojantys vaistai
Vaistai, veikiantys RAAS veiklą, normalizuojantys jos funkciją, yra vieni svarbiausių gydant arterinę hipertenziją ir kitas ŠKL. RAAS modifikuojantys vaistai skiriami į veikiančius per angiotenziną konvertuojantį fermentą (AKF inhibitoriai) ir veikiančius angiotenzino II receptorius T1 (angiotenzino receptorių blokatoriai, ARB). Abiejų šių grupių vaistai slopina ar pašalina patofiziologinius angiotenzinio II efektus, todėl pasižymi širdį ir kraujagysles apsaugančiu poveikiu.
AKF inhibitoriai nuo ARB skiriasi ir tuo, kad išsaugo bradikininą. Veikiant AKF inhibitoriui, organizme padaugėja laisvo bradikinino, o jis plačia kraujagysles, sumažina periferinį pasipriešinimą ir sisteminį arterinį kraujospūdį, stabdo kraujagyslių remodeliavimąsi.
AKF inhibitoriai klinikinėje praktikoje vartojami jau keletą dešimtmečių. Jie gerai ištyrinėti įvairių poveikių aspektais, daugiausia kaip padidėjusį kraujospūdį mažinantys ir širdies nepakankamumą gydantys vaistai. Vėliau buvo nustatyta, kad AKF inhibitoriai veiksmingai stabdo širdies ir kraujagyslių remodeliavimąsi, hipertrofiją, pasižymi ryškiu kardioprotekciniu poveikiu.
AKF inhibitorių klinikinių indikacijų spektras yra labai platus, bet svarbiausios – arterinė hipertenzija, aterosklerozė ir širdies nepakankamumas (disfunkcija).
AKF inhibitoriai pasižymi labai įvairiu poveikiu:
- aktyviai sumažina padidėjusį kraujo spaudimą;
- sukelia sisteminę vazodilataciją;
- skatina fibrinolizę;
- slopina trombogenezę;
- lėtina aterogenezę (šis poveikis būdingesnis audinių RAAS modifikuojantiems AKF inhibitoriams).
Klinikinėje praktikoje dabar vartojami bent keliolika AKF inhibitorių preparatų. Jie skiriasi pirmiausia molekulės chemine struktūra, o nuo jos priklauso ir daugelis šių vaistų farmakologinių savybių: hipotenzinis aktyvumas, farmakokinetinės savybės, gretutinis pleotropinis poveikis, šalutinis poveikis ir toleravimas. Dauguma AKF inhibitorių molekulėje turi karboksilo grupę (vadinamieji karboksiliniai AKF), keletas (trumpo veikimo kaptoprilis ir ilgo veikimo zofenoprilis) – sulfhidrilo (SH-) grupę (sulfhidriliniai), vienas – fosforilinę. Nustatyta, kad cheminė AKF inhibitoriaus struktūra turi daugiau ar mažiau įtakos klinikinėms preparato savybėms ir netgi pacientų gydymo rezultatams.
Zofenoprilis – vienas lipofiliškiausių AKF inhibotorių, jis aktyviai išsiskiria su tulžimi ir pro inkstus, gerai toleruojamas.
Aktyviai ir ilgai veikia širdies ir kraujagyslių audinių RAAS, todėl pasižymi itin stipriu apsauginiu poveikiu (1 pav.).
Dabar zofenoprilis, atsižvelgus į jo cheminę struktūrą ir poveikio niuansus, rekomenduojamas ne tik arterinei hipertenzijai gydyti, bet sergant aterosklerozine kraujagyslių liga – endotelio disfunkcijai, širdies ir kraujagyslių remodeliavimuisi ir hipertrofijai mažinti, aterogenezei stabdyti.
Širdies apsauga
Ūminio miokardo infarkto metu reikšmingai sustiprėja RAAS aktyvumas: padidėja angiotenzino II gamyba, išryškėja angiotenzino II T1 receptorių raiška, daugėja aldosterono. Todėl intensyvėja oksidacinio streso reakcijos, ryškėja išemija ir miokardo pažeidimas: uždegimas, miokardiocitų apoptozė, vėliau hipertrofija, matricos remodeliavimasis, skatinami trombų susidarymo procesai (krešėjimo kaskada). Klinikiniais tyrimais įrodyta (SMILE programa), kad, pirmosiomis ūminio miokardo infarkto valandomis skyrus zofenoprilio, reikšmingai pagerėja klinikinės ligos baigtys: mažėja mirštamumas ir pavojingų komplikacijų, įskaitant širdies nepakankamumą, dažnumas per pirmąsias 6 savaites (2 pav.).
Paskyrus AKF inhibitorių ūminio miokardo infarkto metu sumažėja sunkaus širdies nepakankamumo rizika ir pagerėja klinikinės baigtys. Tai aiškinama įvairiais zofenoprilio poveikio mechanizmais: ilgalaikiu aktyviu poveikiu miokardo RAAS, standaus kolageno sintezės ir remodeliavimosi slopinimu ir kt.
Nustatyta, kad pacientų, sergančių ūminiu miokardo infarktu, mirštamumo sumažėjimas vartojant AKF inhibitorių susijęs daugiausia su audinių RAAS blokados širdyje aktyvumu: pacientų mirštamumas tuo mažesnis, kuo ryškiau AKF inhibitorius blokuoja širdies audinių RAAS. Klinikiniai tyrimai įrodė, kad aktyviausiai ir ilgiausiai širdies RAAS blokuojantys sulfhidriliniai AKF inhibitoriai (zofenoprilis) labiausiai mažina sergančių ūminiu miokardo infarktu mirštamumą. Zofenoprilis ne tik labai aktyviai (net 50 proc. aktyviau negu kiti lyginti AKF inhibitoriai), bet ir ilgai bei stabiliai (daugiau kaip 24 valandas po vienkartinės dozės) užblokuoja miokardo RAAS poveikį.
Tyrimų duomenimis, sulfhidrilinis AKF inhibitorius zofenoprilis taip pat geriau negu kiti lyginti AKF inhibitoriai apsaugo miokardą nuo išeminio pažeidimo, tai yra padeda miokardui išgyventi „deguonies badą“ išemijos epizodo metu. Vartojant zofenoprilio, patikimai padidėjo ne tik ankstyvasis (iki 42 dienų), bet ir ilgalaikis (iki 1 metų) išgyvenamumas po miokardo infarkto. Gydant zofenopriliu, padidėjo išgyvenamumas ir be ŠKL komplikacijų. Šiuo poveikiu zofenoprilis patikimai pranoko kitus lygintus AKF inhibitorius.
Zofenoprilio įtakos klinikinėms baigtims neturėjo įtakos kartu taikytas standartinis gydymas, įskaitant ir aspirino vartojimą. Tuo tarpu ankstesniais tyrimais buvo nustatyta, kad kiti AKF inhibitoriai gali nepalankiai sąveikauti su aspirinu ar nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo, todėl jų deriniai su šiais vaistais turėtų būti skiriami paisant atsargumo rekomendacijų.
Plačiau skaitykite „Lietuvos gydytojo žurnale“ Nr. 10, 2012