Vitaminas D – kardioprotekcinė medžiaga?
Per pastarąjį laiką sukaupta nemažai mokslinių tyrimų duomenų, rodančių sąsają tarp sumažėjusio vitamino D kiekio organizme ir didesnio sergamumo širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis (ŠKL). Tiksliau tariant, sumažėjęs vitamino D kiekis organizme gali būti susijęs su padidėjusia miokardo infarkto, stazinio širdies nepakankamumo, aortos stenozės, insulto bei arterinės hipertenzijos rizika. Vis dėlto nepakanka mokslinių įrodymų, kad galėtume atsakyti į klausimą, ar vitamino D stoka yra nepriklausomas ŠKL rizikos veiksnys ar tik ligos žymuo.
Straipsnyje išsamiai apžvelgiami moksliniai įrodymai, pagrindžiantys vitamino D stokos ir ŠKL ryšį.
Vitaminas D ir jo metabolizmas
Vitaminu D paprastai vadinami du skirtingi cheminiai junginiai – ergokalciferolis (D2) ir cholekalciferolis (D3). Cholekalciferolis gaminasi odoje, kur dėl ultravioletinių B (UVB) saulės spindulių poveikio 7-dehidrocholesterolis virsta į D3. Gerais natūraliais D3 šaltiniais galima laikyti labai mažai maisto produktų: menkių kepenų aliejų, lašišą, skumbrę ir tuną. JAV didžiąją dalį maistinio vitamino D žmonės gauna vartodami jo praturtintu pienu, jogurtu ir pusryčių dribsniais. D2 randama kai kuriuose grybuose, D2 ar D3 gali būti įvairių multivitaminų ir maisto papildų sudėtyje. Abi vitamino D formos laikomos vienodai efektyviomis padidinti vitamino D kiekį organizme.
Vitaminas D yra biologiškai neaktyvi medžiaga, kuri organizme per kelis etapus paverčiama aktyvios formos. Pirmiausia kepenyse vitaminas D, veikiamas fermento vitamino D-25-hidroksilazės, paverčiamas į 25-hidroksivitaminą D (25(OH)D). Ši vis dar neaktyvi medžiaga yra kliniškai reikšminga, nes tiriant 25(OH)D koncentraciją kraujyje vertinamas vitamino D kiekis paciento organizme. Dėl konkrečios 25(OH)D koncentracijos klinikinės reikšmės bendros nuomonės dar nėra (1 ir 2 lentelės), tačiau visuotinai sutariama, kad mažesnė nei 20 ng/ml koncentracija rodo esant nepakankamą vitamino D kiekį.
Toliau 25(OH)D proksimaliuosiuose inkstų kanalėliuose, veikiama fermento 25(OH)D-1-alfa-hidroksilazės, konvertuojama į aktyvią vitamino formą – 1,25(OH)2D (kalcitriolį). Kalcitriolio homeostazę palaiko parathormonas (PTH): sumažėjus kalcitriolio koncentracijai, padaugėja PTH, kuris stimuliuoja kalcitriolio sintezę ir taip kalcitriolio kiekis normalizuojasi. Paties kalcitriolio koncentracija kraujyje – prastas vitamino D kiekio organizme rodiklis, nes ji gali išlikti normali ir esant vitamino stokai, ir toksinei hipervitaminozei. Be to, PTH koncentracija su 25(OH)D koncentracija koreliuoja geriau nei su kalcitriolio.
Pagrindinė kalcitriolio funkcija – kalcio absorbcija žarnyne. Be to, sumažėjus vitamino D, pagausėja PTH, todėl pacientams, kurie 25(OH)D koncentracija nesiekia 20 ng/ml, vartojant vitamino D papildų, PTH koncentracija gerokai sumažėja. Pats vitaminas D dėl glaudaus ryšio su PTH atlieka svarbų vaidmenį sisteminėje kalcio metabolizmo reguliacijoje. Kalcio kiekį PTH tiesiogiai veikia per inkstus ir kaulus, o netiesiogiai – per žarnyną, didindamas kalcitriolio kiekį.
Neskaitant jau seniai žinomo vitamino D vaidmens metabolizuojant kalcį, vitamino D receptorių buvo aptikta beveik kiekviename kūno audinyje, įskaitant kardiomiocitus ir kraujagyslių lygiųjų raumenų ląsteles (KLRL). Be to, ekstrareninių 1-alfa-hidroksilazių aptikta KLRL, kuriose, manoma, lokaliai gaminamas kalcitriolis turi įtakos autokrininei reguliacijai. Remiantis tuo, kad širdies ir kraujagyslių sistemoje yra atitinkamų receptorių ir fermentų, iškelta hipotezė, jog vitaminas D turi didelę fiziologinę reikšmę širdies ir kraujagyslių sistemos reguliacijai.
Tikėtina širdies ligų patofiziologija esant vitamino D stokai
Zittermann su kolegomis pasiūlė keletą galimų mechanizmų, paaiškinančių, kaip vitamino D stoka galėtų būti susijusi su ŠKL (pav.). Pirma, yra nustatyta, kad kalcitriolis slopina kraujagyslių lygiųjų raumenų proliferaciją – procesą, kuris prisideda prie kraujagyslių proliferacijos. Taip pat žinoma, kad kalcitriolis smarkiai padidina sintezę matricos baltymo G1A, kuris neleidžia kalkėti kraujagyslėms. Be to, per mažas kiekis vitamino D siejamas su padidėjusia PTH koncentracija kraujo serume. Padidėjusi PTH koncentracija savo ruožtu didina ŠKL riziką per daugelį mechanizmų. Dar reikia pabrėžti, kad eksperimentiniais tyrimais nustatyta, jog kalcitriolis sumažina uždegimą skatinančių citokinų, tumoro nekrozės faktoriaus alfa ir interleukino-6, koncentraciją bei didina uždegimą slopinančio citokino interleukino-10 kiekį.
Galiausiai, eksperimentiniais tyrimais su pelėmis nustatyta, kad kalcitriolis, nepriklausomai nuo kalcio metabolizmo, mažina renino angiotenzino sistemos (RAS) aktyvumą. Padaryta prielaida, kad vitamino D stoka žmogaus organizme lemia RAS suaktyvėjimą, dėl ko didėja arterinės hipertenzijos ir su ja susijusių širdies ir kraujagyslių sistemos ligų paplitimas. Vis dėlto reikia paminėti, kad nėra aišku, kiek iš tiesų įtakos vitamino D stoka turi RAS žmonių organizme, nes iki šiol su vitamino D papildais atliktuose atsitiktinių imčių tyrimuose jų veiksmingumo mažinant arterinį kraujospūdį atskleisti nepavyko. Vitamino D poveikio RAS šalininkai aiškina, kad iki šiol atlikti klinikiniai tyrimai turėjo rimtų trūkumų: skirtos per mažos vitamino D dozės arba tirtos populiacijos pacientų, kurie vartojo įvairių vaistų nuo hipertenzijos, o šių poveikis galėjo slėpti vitamino D papildų efektą.
Kadangi praktiškai visiems pacientams, stokojantiems vitamino D, nustatomas sumažėjęs 25(OH)D kiekis, o kalcitriolio koncentracija gali būti normali ar net padidėjusi, iškeltas klausimas, kodėl sumažėjusi 25(OH)D koncentracija turėtų sukelti kokių nors patofiziologinių pasekmių, jei kalcitriolio kiekis išlieka normalus, ypač kai žinoma, kad kalcitriolis yra aktyvioji vitamino D forma. Pateikiami keli atsakymai į šį klausimą. Tikriausiai visi jie turi tam tikrą reikšmę patofiziologiniams pokyčiams, susijusiems su 25(OH)D koncentracijos sumažėjimu. Pirma, kaip jau minėta, yra nustatytas ryšys tarp sumažėjusios 25(OH)D koncentracijos ir PTH kiekio padidėjimo. PTH kiekio padidėjimas savo ruožtu yra susijęs su ŠKL rizika. Be to, anksčiau buvo aptarta, kad ekstrareninės 1-alfa-hidroksilazės (ypač kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse) gamina kalcitriolį, kuris yra reikšmingas autokrininei reguliacijai. Manoma, kad šis vietiškai gaminamas kalcitriolis yra priklausomas nuo 25(OH)D koncentracijos kraujo serume. Galiausiai, epidemiologiniais tyrimais nustatyta koreliacija tarp mažos 25(OH)D koncentracijos ir mažo kalcitriolio kiekio bei padaryta prielaida, kad ilgą laiką sumažėjusi 25(OH)D koncentracija lemia kalcitriolio kiekio sumažėjimą.
Pagrindžiamieji duomenys
Paskelbta nemažai duomenų tyrimų, pagrindžiančių ryšį tarp vitamino D stokos ir ŠKL. Jų pateikiami moksliniai įrodymai apima epidemiologinius duomenis bei įvairių stebėjimo tyrimų rezultatus.
Epidemiologiniai tyrimai
Pagrindinis vitamino D šaltinis yra saulės šviesos UVB spektro poveikis per odą. Tiriamųjų populiacijų gaunamas UVB spindulių kiekis ir kartu vitamino D koncentracija priklauso nuo geografinės platumos ir ilgumos.
Keliais moksliniais tyrimais nustatytas išeminės širdies ligos (IŠL) rizikos didėjimas tolstant nuo pusiaujo. Elford su kolegomis Didžiojoje Britanijoje nustatė padidėjusią išeminės širdies ligos riziką tiriamiesiems, gyvenantiems Škotijoje ir šiaurės Anglijoje, lyginant su pietų Anglija. Jie taip pat pastebėjo, kad gyvenamoji vieta buvo svarbesnis rizikos veiksnys nei gimimo vieta, kas rodo, jog ryšys tarp geografinės padėties ir IŠL priklauso ne nuo genetinių, o nuo tam tikrų aplinkos veiksnių. Fleck, komentuodamas šiuos rezultatus, pateikė Pasaulio sveikatos organizacijos duomenis, rodančius sąsają tarp geografinės platumos šalyje bei mirštamumo nuo IŠL rodiklių, ir iškėlė klausimą, ar rizika sirgti IŠL tuo didesnė, kuo toliau nuo pusiaujo gyvenama. Tęsiant diskusijas, kilusias dėl užduoto Fleck klausimo, pateikti keli potencialūs paaiškinimai, kodėl geografinė platuma galėtų turėti įtakos IŠL rizikai. Sinclair iškėlė prielaidą, kad IŠL rizika gali būti susijusi su mitybos skirtumais ir nevienodu būtinųjų riebalų rūgščių suvartojimu įvairiose šalyse, tuo tarpu Segall pareiškė, jog kintanti IŠL rizika gali būti susijusi su skirtingu suvartojimų pieno produktų kiekiu. Grimes ir kolegų nuomone, IŠL rizikos skirtumai nesusiję su mityba ir priklauso nuo saulės šviesos poveikio bei su juo susijusiu vitamino D pagausėjimu bei cholesterolio koncentracijos sumažėjimu. Daugelis kitų autorių pastaruoju metu argumentavo, kad tolstant nuo pusiaujo didėjanti IŠL rizika gali būti paaiškinta 25(OH)D koncentracijos sumažėjimu dėl įvairių galimų patofiziologinių anksčiau apibūdintų mechanizmų.
Be abejo, sunku interpretuoti epidemiologinius duomenis, rodančius ryšį tarp IŠL ir geografinės platumos, nes keičiantis geografinei platumai išryškėja daug skirtumų, įskaitant nevienodą saulės šviesos poveikį, maisto prieinamumą, mitybos įpročius bei fizinį aktyvumą. Įdomu pažymėti tai, kad JAV neatitinka bendrų tendencijų ir čia IŠL rizika didėja mažėjant atstumui nuo pusiaujo. Gali būti, kad koregavus pagal kitus rizikos veiksnius, kaip antai nutukimo dažnumą ir išsimokslinimą, geografinė platuma koreliuos su IŠL rizikos didėjimu, tačiau iš pirmo žvilgsnio atrodo, kad JAV ryšys tarp IŠL ir geografinės platumos yra priešingas, nei kitur pasaulyje.
Plačiau skaitykite „Lietuvos gydytojo žurnale“ Nr. 2, 2013