Prof. Irena Butrimienė
VUL SK Reumatologijos centras
Reumatoidinis artritas (RA) – lėtinis progresuojantis erozinis autoimuninis sąnarių uždegimas, lydimas ir sisteminio pažeidimo, kurio tikroji priežastis nežinoma, tačiau žinoma, kad įtakos turi tiek genetiniai, tiek aplinkos veiksniai, o ligą lemia sutrikęs imuninės sistemos atsakas. Ligos sąlygotas uždegimas ir sąnarių destrukcija sukelia sunkų skausmo sindromą, sąstingį ir fizinę negalią.
Per pastaruosius du dešimtmečius biologiniai vaistai sukėlė revoliuciją RA gydyme. Tiesiogiai veikdami RA patogenezėje dalyvaujančias molekules ir ląsteles taikinius, jie padeda sėkmingai pasiekti ligos remisiją ir tikėtis geresnės prognozės. Tai ypač aktualu ligoniams, kuriems tradicinis gydymas ligos eigą modifikuojančiais vaistais (LMV) yra neefektyvus, netoleruojamas ar ligos eiga nepakankamai gerai kontroliuojama. Dabar RA gydyti patvirtinti ir Europos Sąjungoje (ES) registruoti šie biologinės terapijos vaistai: alfa naviko (angl. tumor) nekrozės faktoriaus (TNF-α) blokatoriai (infliksimabas, etanerceptas, adalimumabas, golimumabas, pegiliuotas certolizumabas), IL-6 receptorių blokatorius (tocilizumabas), IL-1 blokatorius (anakinra), CD20 monokloninis antikūnas (rituksimabas) ir T limfocitų kostimuliacijos inhibitorius (abataceptas), taip pat biologiškai panašūs vaistai (Remsima®, Inflectra®). Lietuvoje biologinė terapija pradėta taikyti nuo 2000 metų, o nuo 2004 m. TNF-α blokatoriai perkami centralizuotai.
Reumatoidinio artrito patogenezė
T bei B limfocitai ir prouždegimo citokinų sąveika atlieka lemiamą vaidmenį RA patogenezėje. Naiviųjų CD4+ T limfocitų diferenciacija į Th 17 ląsteles pasireiškia IL-17, citokino, skatinančio sinovijos uždegimą, gamyba. B limfocitai dalyvauja RA patogenezėje per antigenų pateikimą, autoantikūnų sintezę bei citokinų išskyrimą. Sąnario pažeidimas prasideda sinovijos membranoje, kur priplūdę ar suaktyvėję mononuklearai ir jų produktai stimuliuoja angiogenzę, dėl to uždegimo pažeistoje sinovijoje suintensyvėjs kraujotaka. Uždegimo metu osteoklastų gausi sinovijos membrana ardo kaulinį audinį, tuo tarpu sinoviocitų bei chondrocitų išskiriami fermentai (matricos metaloproteinazės) sukelia sąnario kremzlės irimą. Suaktyvėję CD4+ limfocitai sustiprina imuninį atsaką stimuliuodami monocitus, makrofagus, sinovijos fibroblastus, chondrocitus ir osteoklastus bei sąlygoja citokinų IL-1, IL-6, TNF-α išsiskyrimą. IL-1, IL-6 bei TNF-α yra pagrindiniai uždegimą sąlygojantys citokinai sergant RA. Pastaruoju metu vis daugėja duomenų ir apie IL-17 svarbą. Šie citokinai, ypač IL-6, gebėdami veikti ne tik uždegimo vietoje, bet ir toli nuo jų išsiskyrimo vietos esančias ląsteles taikinius, sukelia ne tik sąnario pažeidimą, bet skatina ir nesąnarinius bei sisteminius reiškinius: ūmios fazės baltymų (pvz.: CRB, hepcidino, haptoglobino, fibrinogeno) sintezę, lėtinių ligų anemiją, širdies ir kraujagyslių ligas, sisteminę osteoporozę. IL-6 poveikis pogumburio hipofizės antinksčių ašiai, pasireiškia nuovargiu ir depresija. Sergant RA, gali formuotis reumatoidiniai mazgeliai, išsivystyti vaskulitas, perikarditas, sausasis keratokonjuktyvitas, uveitas ir plaučių pažeidimas.
Taigi gilėjantis RA patogenezės suvokimas lėmė biologinių medžiagų, veikiančių specifinius imunomediatorius, kūrimą ir naujo efektyvaus RA gydymo pradžią.
Individualus biologinės terapijos parinkimas
Suprantant biologinių vaistų veikimo mechanizmą, pacientui galima parinkti reikiamą vaistą. Vieni biologinės terapijos vaistai veikia citokinus (TNF-α blokatoriai, tocilizumabas, anakinra), kitos grupės – ląsteles (abataceptas, rituksimabas). Žinoma, kad TNF-α blokatoriai slopina monocitų, makrofagų, mieloidinių dendritinių ląstelių, fibroblastų ir endotelio ląstelių aktyvumą. Pagrindinis šių vaistų taikinys – NFκB intraląstelinis signalo perdavimo kelias. Tuo tarpu tocilizumabas stabdo T ir B limfocitų aktyvinimą ir diferenciaciją, mažina monocitų, makrofagų, osteoklastų, dendritinių ląstelių, fibroblastų, endotelio ląstelių ir neutrofilų aktyvumą [6]. Šio vaisto taikinys – IL-6 jungimosi prie IL-6 receptorių komplekso blokada, t. y. tocilizumabas geba jungtis tiek prie tirpių IL-6 receptorių, tiek blokuoti transmembraninį IL-6 receptorių signalo perdavimą. Kadangi tocilizumabas blokuoja IL-6 receptorius, juo tinka gydyti, kai yra sisteminių RA reiškinių, dideli uždegimo rodikliai. Vien tocilizumabu galima gydyti ir tuo ligonius, kurie netoleravo MTX arba toliau jo vartoti negalėjo [8]. Klinikiniais tyrimais įrodyta, jog ir adalimumabas, ir infliksimabas yra efektyvūs gydant neinfekcinės kilmės uveitą (bet kurios lokalizacijos) ir žarnyno pažeidimą sergant autoimuninėmis ligomis, ypač spondiloartropatija. Rituksimabo išskirtinumas bus aptartas nagrinėjant Europos lygos prieš reumatą (angl. The European League against Rheumatism, EULAR) gydymo rekomendacijas.
Būtina paminėti, kad RA sergantys ligoniai dažniausiai turi bent dvi lydinčiąsias patologijas (širdies ir kraujagyslių ligą, virškinimo trakto opų, plaučių pažeidimą ir kt.), į kurias gydytojas reumatologas privalo atkreipti dėmesį prieš skirdamas gydymą. Kuo daugiau gretutinių ligų, tuo sudėtingiau parinkti tinkamą gydymą, didėja gydymo išlaidos, negalios ir mirties rizika. Įrodyta, kad RA sergantys pacientai labiau rizikuoja susirgti miokardo infarktu, širdies nepakankamumu ir kitomis širdies kraujagyslinių ligomis. RA siejamas ir su didesne hematologinių piktybinių ligų, ypač limfomos, rizika, o plaučių infekcijos yra dažniausia mirties priežastis sergant RA. Infekcijas gali skatinti sutrikusi imuninė sistema arba intersticinis plaučių audinio pažeidimas. Sukelti intersticinę plaučių ligą gali beveik visi LMV (MTX, leflunomidas, sulfasalazinas, infliksimabas).
Reumatoidinio artrito gydymo rekomendacijos
Šiuolaikinio RA gydymo pagrindas tebėra tradiciniai LMV, kurie vartojami ligos aktyvumui mažinti, sąnario destrukcijos stabdyti. Gydymas tradiciniais LMV – metotreksatu, sulfasalazinu, leflunomidu ir hidroksichlorokvinu – ne visada sėkmingas. Gali pasireikšti ir šie vaistų toksinis poveikis. Iki biologinės terapijos eros nė vienas vaistas ar jų derinys negalėjo nuosekliai ir visiškai sustabdyti uždegimo proceso sergant RA. Ne taip kaip tradiciniai LMV, kurių klinikinis poveikis pastebėtas daugiausia empiriškai, biologinės terapijos vaistai veikia konkrečias ląsteles taikinius ar specifinius imuninės sistemos komponentus. Šie skirtumai gali lemti nevienodą klinikinį veiksmingumą. Įrodyta, kad biologinės terapijos vaistai yra efektyvūs, ypač ligoniams, kuriems gydymas tradiciniais LMV nepadeda sumažinti ligos aktyvumo ar pasiekti remisiją.
Vis dėlto, remiantis 2013 m. EULAR RA gydymo rekomendacijomis, kai nėra kontraindikacijų gydyti metotreksatu (MTX), aktyviu RA sergantiems pacientams jis skirtinas pirmiausia. MTX, vartojamas vienas ar kartu su gliukokortikoidais, yra veiksmingas LMV nevartojusiems pacientams: per 6–12 mėn. gydant MTX apie 25–50 proc. ankstyvu RA sergančių pacientų pasiektas mažas ligos aktyvumas arba 70 proc. pagerėjimas pagal Amerikos reumatologų kolegijos (angl. American College of Rheumatology, ACR) kriterijus (tai mažam ligos aktyvumui artima būklė). Tyrimai įrodė, kad ankstyva gydymas tik MTX ar jo deriniu su biologiniais vaistais, yra naudingas kontroliuojant ligos aktyvumą ir stabdant sąnarių pažeidimo progresavimą, nustatomą radiologiniais tyrimais.
Jei gydymas tradiciniais LMV bei jų deriniais kartu su gliukokortikoidais ar be jų per 6 gydymo mėnesius yra neefektyvus (arba po 3 mėnesių nėra pagerėjimo) arba yra kitų gydymo nutraukimo priežasčių, reikia pradėti gydyti biologinės terapijos vaistais (TNF-α blokatoriumi, abataceptu ar tocilizumabu ir tam tikromis aplinkybėmis rituksimabu) kartu su MTX (pav.). Žinoma, kad anti-TNF derinys su MTX veikia sinergiškai: mažėja neutrofilų, CD11c+ mieloidinių dendritinių ląstelių, makrofagų aktyvumas ir NO susidarymas, aktyvių T limfocitų Th1 ir T limfocitų sinovijoje, monocitų citokinų, citokinų bei B limfocitų išskiriamų antikūnų (pvz., RF ir antikūnų prieš vaistą) gamyba [12, 13, 14].
Kadangi biologinių preparatų veiksmingumas ir saugumas yra panašus, 2013 m. EULAR RA gydymo rekomendacijose kaip pirmaeilis pradėti biologinę terapiją neišskiriamas nė vienas vaistas. Jie laikomi lygiaverčiais, tačiau pripažįstama, kad daugiausia patirties iki šiol turima gydant TNF-α blokatoriais. Visų TNF-α blokatorių poveikis yra panašus, bet skiriasi registruotos indikacijos, efektyvumas esant skirtingoms klinikinėms būklėms, nepageidaujamas poveikis, imunogeniškumas ir kt. Taigi gydytojas kiekvienam pacientui vaistą privalo parinkti individualiai. Gydymas rituksimabu yra išskirtinis, mat vaistas įteisintas skirti po nesėkmingo gydymo TNF-α blokatoriais. EULAR rekomendacijose pabrėžiama, kad jį, kaip pirmos eilės biologinės terapijos vaistą, galima būtų skirti šiomis aplinkybėmis: limfoma anamnezėje; latentinė tuberkuliozė (TBC), kontraindikacijos skirti profilaktinį gydymą nuo TBC; gyvenimas endeminiuose TBC regionuose; ankstesnė demielinizuojančios ligos anamnezė; onkologinė liga, pasireiškusi pastarųjų 5 m. laikotarpiu (paskutinis atvejis nėra iki galo pagrįstas). Jeigu gydymas pirmuoju TNF-α blokatoriumi neveiksmingas, galima skirti kitą TNF-α blokatorių arba kitokį veikimo mechanizmą turintį biologinį vaistą.
Kaip skirti biologinės terapijos vaistus esant gretutinei patologijai, matyti iš 2 lentelėje pateiktų ACR RA gydymo rekomendacijų.
Lietuvos gydymo TNF-α blokatoriais algoritmas (2012 m.) paskelbtas Lietuvos reumatologų asociacijos interneto puslapyje (www.reumatologuasociacija.lt). Deja, dėl ekonominių priežasčių šis algoritmas turi gerokai daugiau apribojimų nei EULAR ir ACR.
Plačiau skaitykite „Lietuvos gydytojo žurnale“ Nr. 3, 2015