Doc. dr. Jolanta Laukaitienė
LSMU MA Kardiologijos klinika
Natriurezinių peptidų (NP) veikimas naudingas esant širdies nepakankamumui, tuo tarpu renino-angiotenzino-aldosterono sistema veikia atvirkščiai bei žalingai. Sakubitrilas/valsartanas (LCZ696), pirmasis naujos vaistų klasės angiotenzino receptorių neprilizino inhibitorius, veikia abi neurohumoralines sistemas: slopindamas nepriliziną, apsaugo NP nuo irimo ir kartu blokuoja angiotenzino II 1-ojo tipo (AT1) receptorius. Klinikiniai tyrimai su sergančiaisiais sumažėjusios išstūmio frakcijos širdies nepakankamumu rodo, jog gydant sakubitrilu/valsartanu reikšmingai sumažėja mirtingumas dėl širdies ir kraujagyslių ligų bei dėl bet kokių priežasčių, mažėja hospitalizavimų dėl širdies nepakankamumo atvejų.
Per paskutiniuosius 30 metų įrodymais pagrįstas gydymas trijų pagrindinių klasių vaistais (angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais (AKFI)/angiotenzino receptorių blokatoriais (ARB), beta adrenoblokatoriais (BAB), mineralkortikoidų receptorių blokatoriais (MRB)) pagerino baigtis, sumažino su dažnu hospitalizavimu susijusias išlaidas ir komplikacijas [1–4]. Nustatyta, kad neurohormoniniai antagonistai (AKFI, MRB ir BAB) pagerina sumažėjusios išstūmio frakcijos širdies nepakankamumu (sIFŠN) sergančių pacientų išgyvenamumą, todėl jų rekomenduojama skirti kiekvienam sIFŠN sergančiam pacientui, jei nėra kontraindikacijų ir ligonis vaistus toleruoja. Renino-angiotenzino-aldosterono sistemos blokatoriai jau tris dešimtmečius esti pagrindiniai vaistai gydant širdies nepakankamumą. Renino-angiotenzino-aldosterono sistemos inhibitoriai slopina vazokonstrikciją, miocitų hipertrofiją, fibrozę, gerina išgyvenamumą ir funkcinį pajėgumą. Vis dėlto mirštamumas nuo širdies nepakankamumo (ŠN) išlieka didelis – apie 50 proc. pacientų miršta per 5 metus nuo diagnozės patvirtinimo [2]. Vienas paskutiniųjų tyrimų, nurodančių ŠN situaciją Europoje (ESC-HF pilotinis tyrimas), nurodo, kad 12 mėnesių mirtingumas dėl visų priežasčių buvo 17 proc. (ligoninėje gydomiems pacientams), o hospitalizavimo dažnis siekė 44 proc. [1]. Dažniausia mirties priežastis – staigioji mirtis ar ŠN paūmėjimas [1]. Nuo 2000 m. širdies nepakankamumo gydymui neišvydome naujų vaistų, tačiau atkreiptas dėmesys į kitą svarbią ŠN gydymo grandį – natriurezinius peptidus, kuriuos išskiria širdis, kraujagyslės, inkstai ir centrinė nervų sistema, kaip atsaką į padidėjusį spaudimą ir miocitų tempimą. Jie sukelia vazodilataciją, slopina renino sekreciją ir taip mažina širdies hipertrofiją bei fibrozę. Vienas iš būdų didinti endogeninių natriurezinių peptidų koncentraciją yra slopinti jų irimą, kurį sukelia neprilizinas – su membrana susijungusi endopeptidazė, randama daugelyje audinių. Kadangi neprilizinas dalyvauja ir ardant angiotenziną II (Ang II), neprilizino inhibitoriai gali didinti cirkuliuojančio angiotenzino II kiekį [2]. Taigi, užblokavus nepriliziną, daugėja natriurezinių peptidų ir jų palankių poveikių, bet kartu didėja Ang II ir jo sukeliamų priešingų poveikių, neutralizuojančių NP poveikius (1 pav.).
Ir štai naujiena – sukurta nauja vaistų klasė – angiotenzino receptorių neprilizino inhibitoriai (ARNI), slopinantys keletą patofiziologinių grandžių: RAAS ir neutraliąją endopeptidazę, nepriliziną. Pirmasis šios vaistų klasės atstovas – nauja veiklioji medžiaga, sudaryta iš sakubitrilo ir valsartano molekulių, kurį 2015 m. Europos vaistų agentūra registravo prekiniu Entresto pavadinimu. Naujas derinys (sakubitrilas/valsartanas), angiotenzino receptorių neprilizino inhibitorius (ARNI), kaip neseniai įrodyta viename klinikiniame tyrime, yra pranašesnis už AKFI (enalaprilį) mažinant mirties nuo širdies ir kraujagyslių ligų bei hospitalizavimo dėl ŠN riziką [4].
Veikimo mechanizmas: sakubitrilas/valsartanas unikaliai stiprina natriurezinių peptidų sistemą ir kartu slopina RAAS
Sakubitrilui/valsartanui būdingas veikimo mechanizmas, kai jo sudėtyje esančio provaistinio preparato sakubitrilo veiklusis metabolitas LBQ657 veikia kaip angiotenzino receptoriaus neprilizino inhibitorius, kartu slopindamas nepriliziną (neutralią endopeptidazę; NEP), o valsartanas blokuoja angiotenzino II 1-ojo tipo (AT1) receptorių (2 pav.) [1–4]. LBQ657 ir valsartano poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai bei inkstams yra sinerginis bei papildantis vienas kitą. LBQ657 didina natriurezinių peptidų bei kitų kraujagysles plečiančių medžiagų kiekį, tiek jas plečiančių (pvz., adrenomedulinas ir bradikininas), tiek sutraukiančių (kaip angiotenzinas II). LBQ657 sukelia du vienas kitą neutralizuojančius poveikius, todėl vien neprilizino slopinimas sukelia mažą poveikį arteriniam kraujo spaudimui ar ŠN. Ir atvirkščiai, valsartano molekulė, esanti LCZ696 sudėtyje, užblokuoja kraujagysles sutraukiantį ir aldosterono sekreciją skatinantį angiotenzino II poveikį, sukeldama natriurezinį ir hipotenzinį LCZ696 poveikį. Tai yra naujas veikimo mechanizmas, kuriuo anksčiau taikytas neurohumoralinis slopinimas pakeičiamas neurohumoraliniu moduliavimu [2].
Plačiau apie tai skaitykite „Lietuvos gydytojo žurnalas“ 2017 m. Nr. 8