Nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) sukeliami nepageidaujami reiškiniai yra viena iš pagrindinių gydymą ribojančių problemų gydant visų amžiaus grupių pacientus [1]. Nors dažniausiai NVNU vartojimas yra siejamas su virškinimo sistemos šalutiniais reiškiniais, ilgamečiai klinikiniai tyrimai rodo, kad jų sukeliami su širdies ir kraujagyslių sistema susiję šalutiniai reiškiniai yra tokie pat svarbūs bei potencialiai pavojingi. Vyresni pacientai, neretai, jau serga įvairiomis nustatytomis ŠKL, todėl prieš pradedant vartoti naują vaistą, naudos-žalos santykis turėtų būti ypač atsakingai įvertintas. Tradicinis ir dažniausiai vartojamas NVNU – diklofenakas – turi panašų selektyvumą ciklo-oksigenazei-2 (COX-2), kaip ir selektyvieji COX-2 inhibitoriai [2], tačiau jo sukeliama ŠKL rizika, lyginant su kitais NVNU, randomizuotuose klinikiniuose tyrimuose dar niekada nebuvo tyrinėta [3]. Šiuo metu diklofenakas yra dažniausiai vartojamas NVNU pasaulyje, todėl supratimas apie jo vartojimo ir ŠKL išsivystymo ryšį yra ypatingai svarbus [4].
Diklofenakas ir jo veikimo klinikiniai tyrimai
2018 m. atliktoje kol kas didžiausioje studijoje, kurioje buvo siekiama nustatyti NVNU vartojimo įtaką šalutinių ŠKL atsiradimui, buvo patikimai įrodytas diklofenako ir minėtų šalutinių reiškinių atsiradimo ryšys. Studijos imtis buvo sudaryta peržiūrėjus 20 m. laikotarpio Danijos sveikatos sistemos įrašus nuo 1996 m. iki 2016 m. Buvo įtraukti 1 370 832 vartoję diklofenaką asmenys, 3 878 454 – vartoję ibuporfeną, 291 490 – naprokseną ir 764 781 – paracetamolį. Pacientai, savo gydymą pradėję nuo diklofenako, buvo lyginami su kitą medikamentinį gydymą pradėjusiais pacientais ir 1 303 209 asmenimis, kurie naudojo kitas gydymo priemones, tačiau medikamentinio gydymo nepradėjo. Pacientai, sergantys diagnozuota ŠKL, kepenų, inkstų, onkologinėmis ir sunkiomis psichinėmis ligomis, studijoje nedalyvavo. Kiekvieno tyrimo mėnesio pabaigoje (po 30 d.) buvo skaičiuojama individuali kiekvieno paciento ŠKL rizika, standartizuojama tam tikrai grupei, priklausomai nuo pasirinktos gydymo taktikos ir gauti grupių rezultatai lyginami tarpusavyje. Metaanalizės rezultatai parodė, kad diklofenako vartojimas visais atvejais buvo susijęs su didesne šalutinių ŠKL rizika, lyginant su kitais NVNU: per metus 1 tūkst. keletą nežymių rizikos veiksnių turintiems diklofenako vartotojams teko 3 reikšmingi su ŠKL susiję šalutiniai reiškiniai (1 iš jų baigėsi paciento mirtimi), o 1 tūkst. pacientų, turintiems daugiau nei keletą žymių ŠKL rizikos veiksnių, teko 7-8 reikšmingi su ŠKL susiję šalutiniai reiškiniai (2 iš jų baigėsi paciento mirtimi). Lyginant su kontroline, jokių NVNU nevartojusių pacientų grupe, buvo nustatytas panašus su ŠKL susijusių šalutinių reiškinių dažnis, kaip ir mažiausiai rizikos veiksnių turintiems diklofenaką vartojusių pacientams (apytiksliai 4 reikšmingi su ŠKL susiję šalutiniai reiškiniai, iš kurių vienas baigėsi paciento mirtimi), tačiau gerokai didesnis nepageidaujamų poveikių dažnis pastebėtas tarp didelės rizikos grupės diklofenako vartotojų (apytiksliai 40 su ŠKL susiję šalutiniai reiškiniai, iš kurių maždaug pusė atvejų baigėsi pacientų mirtimi) (2 pav.). Nors visi šį vaistą vartoję pacientai turėjo didžiausią absoliučią šalutinių ŠKL riziką, reliatyvioji rizika buvo didžiausia tarp sveikiausių šios grupės pacientų, t. y., turėjusių mažiausiai kitų gretutinių ligų.
Šią studiją vykdę mokslininkai taip pat siekė išsiaiškinti, ar sunkios ŠKL, pasireiškusios pirmą kartą gyvenime, tokios kaip išeminis insultas, širdies nepakankamumas, prieširdžių virpėjimas ir plazdėjimas bei miokardo infarktas, buvo dažnesnės tarp NVNU vartojusių ar jokių vaistų nevartojusių pacientų. Rezultatai parodė, kad tik diklofenaką vartojusiems pacientams šie reiškiniai pasireiškė dažniau, nei jokių vaistų nevartojusiems pacientams. Kitų NVNU ar paracetamolio vartojimas su sunkiomis pirmą kartą gyvenime pasireiškusiomis ŠKL taip pat statistiškai reikšmingai nebuvo susijęs. Diklofenako vartojimas su ŠKL susijusių šalutinių reiškinių riziką padidino visose pacientų amžiaus grupėse tiek moterims, tiek vyrams. Nors anksčiau buvo manoma, kad trumpalaikis diklofenako vartojimas su ŠKL susijusių šalutinių reiškinių dažnio žymiau nepadidina, šios studijos metu įrodyta, kad net ir skiriant šį vaistą trumpą 30 d. laikotarpį, ŠKL rizika padidėja reikšmingai. Mažesnės diklofenako dozės nebuvo susijusios su mažesne ŠKL rizika, tiek didelės, tiek mažos šio vaisto dozės didino ŠKL riziką labiau nei kiti NVNU ar paracetamolis (3 pav.).
Šios studijos metu taip pat buvo nustatyta, kad diklofenakas, kaip ir ibuprofenas, yra susijęs su padidėjusia kraujavimo iš virškinimo kanalo rizika. Nustatyta rizika buvo statistiškai reikšmingai didesnė nei sukeliama ibuprofeno, paracetamolio ar kitų NVNU vartojimo.
Tyrimą vykdę mokslininkai kelia hipotezę, kad, galimai, diklofenako neigiamas poveikis kardiovaskulinei sistemai gali būti susijęs su trumpu jo pusinės eliminacijos laiku. Dėl šios priežasties diklofenakas skiriamas pakankamai didelėmis dozėmis tam, kad būtų galima pasiekti maksimalų teigiamą jo terapinį poveikį. Diklofenako pusinės eliminacijos laikas yra tik 1-2 valandos, o tai reiškia, kad skiriant terapinėmis dozėmis vaisto koncentracija kraujo plazmoje žymiai viršija tą, kuri būtina norint slopinti COX-2, todėl kartu pasireiškia ir atsitiktinis COX-1 slopinimas. Kai vaisto koncentracija kraujo plazmoje sumažėja, poveikis COX-1 taip pat silpsta, taip sukuriant gryno COX-2 slopinimo poveikį. Kiti NVNU, tokie kaip ibuprofenas ar naproksenas tokiu poveikiu nepasižymi, kadangi tiek ibuprofenas, tiek naproksenas COX-1 slopina labiau nei COX-2, nepriklausomai nuo vaisto koncentracijos plazmoje, visą jo veikimo laikotarpį. Selektyvus COX-2 slopinimas skatina trombozę ir vadinamosios „protrombotinės“ būklės išsivystymą, kuri yra susijusi su padidėjusiu kraujo spaudimu, aterogeneze ir širdies nepakankamumo pasunkėjimu [6]. Taip pat, COX-2 skatina prostaciklino sintezę, kuris veikia kaip endogeninis antiaritminis faktorius, slopindamas epikardo simpatinės inervacijos veikimą. Todėl COX-2 slopinimas gali lemti padidėjusį pacientų jautrumą įvairioms aritmijoms, pvz., prieširdžių virpėjimui. Be to, COX-2 slopinimas ypač žalingas ūmios miokardo išemijos metu, kai išsiskiria dideli tromboksano ir prostaciklino kiekiai.
Išvados
Nors NVNU neretai yra pirmo pasirinkimo vaistai gydant įvairios kilmės skausmą, jų vartojimas yra susijęs su reikšmingais šalutiniais virškinimo bei širdies ir kraujagyslių sistemos reiškiniais. Ilgamečiai tyrimai parodė, kad pasireiškiantys širdies ir kraujagyslių sistemos šalutiniai reiškiniai dažniausiai yra sunkesni bei labiau neigiamai veikiantys pacientų gyvenimo kokybę nei virškinimo sistemos negalavimai. Protonų pompos inhibitorių vartojimas kartu su NVNU reikšmingai sumažino virškinimo sistemos šalutinių reiškinių skaičių, tačiau visuotinai žinomose gairėse nėra nurodoma jokių patikimų ŠKL rizikos mažinimo strategijų, išskyrus mažiausių dozių NVNU vartojimą trumpiausią įmanomą laiką.
Studijų rezultatai parodė, kad diklofenako sukeliama virškinimo kanalo kraujavimo rizika yra panaši kaip ir naprokseno bei beveik dvigubai didesnė nei vartojant ibuprofeną. Visais atvejais patariama įvertinti galimą diklofenako žalą sveikatai ir apie tai perspėti pacientus, prieš skiriant vaistą. Tarptautinėse gairėse pabrėžiama, kad diklofenakas neturėtų būti parduodamas kaip nereceptinis vaistas dėl savo sukeliamų šalutinių poveikių širdies ir kraujagyslių bei virškinimo sistemai. Taip pat, ilgalaikiam terapiniam gydymui nėra rekomenduojama rinktis diklofenaką kaip pirmo pasirinkimo vaistą bei siūloma ant receptinio diklofenako pakuočių aiškiai įvardyti papildomus perspėjimus pacientams dėl galimos kardiovaskulinės rizikos.
Žinant potencialią diklofenako riziką pacientams, ateities COX-2 kardiovaskulinio saugumo tyrimams rinktis jį kaip referentinį vaistą, yra neetiška. Jam pakeisti, kaip referentinius vaistus, siūloma rinktis mažas ibuprofeno (
Parengė gyd. Jūratė Kemėšienė