Alzheimerio liga (AL) – pirminė degeneracinė galvos smegenų liga, kuri pasireiškia didėjančia galvos smegenų atrofija su žievinių smegenų dalių funkcijų sutrikimais, ilgainiui pereinančiais į visišką silpnaprotystę. Nors manoma, kad pasaulyje sergančiųjų demencija skaičius iki 2050-ųjų patrigubės (1, 2), naujausios studijos rodo, jog kai kuriose aukštą pragyvenimo lygį turinčiose šalyse pastaraisiais 25 metais sergamumas šia liga sumažėjo, galimai dėl geresnio išsilavinimo bei labiau kontroliuojamų širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) rizikos veiksnių, tokių kaip hipertenzija, cukrinis diabetas bei hipercholesterolemija (3-5). Framingham ŠKL studija parodė, kad tarp 1977 m. ir 2008 m. AL ligos rizika tarp aukštesnį išsilavinimą turinčių pacientų per dešimtmetį sumažėdavo po 20 proc. (6). Šiuo metu nėra jokio patikimo AL patogenezinio gydymo, todėl demencijos profilaktika ir simptomų pasireiškimo atitolinimas yra ypatingai svarbios pirminės sveikatos priežiūros priemonės.
Statinai ir Alzheimerio ligos pasireiškimas
Statinai, dar žinomi kaip 3-hidroksi-3-metilglutaril konezimo A reduktazės inhibitoriai, yra dažniausiai JAV ir Jungtinėje Karalystėje (JK) išrašomi cholesterolio kiekį kraujyje mažinantys vaistai (7). Klinikiniai tyrimai rodo, kad serumo cholesterolio kiekis yra tiesiogiai susijęs su beta amiloido kaupimusi smegenyse bei AL išsivystymu (8-13), todėl cholesterolio kiekį kraujyje mažinantys vaistai mažina ir AL pasireiškimą. Taip pat, vienas iš dažniausių AL rizikos veiksnių yra cholesterolį pernešančio baltymo apolipoproteino E tipas 4 (APOE4) (14,15). Pacientai su APOE4 geno polimorfizmu turi padidėjusį cholesterolio kiekį kraujyje bei padidėjusią riziką susirgti AL ir ŠKL (16). Kitas galimas AL išsivystymo rizikos veiksnys – alfa 2 makroglobulinas – prisijungia prie to paties receptoriaus, kaip ir APOE4 (17-23). Šis receptorius – su lipoproteinais susijęs baltymas, yra dar viena svarbi cholesterolio apykaitos sudedamoji dalis (18-25). Statinai taip pat reikšmingai sumažina beta amiloido skatinamą uždegiminių citokinų, tokių kaip interleukino-1 (IL-1) beta, IL-6 ir tumoro nekrozės faktoriaus (TNF) gama gamybą hipokampo srityje bei neuroinfekciją. Visi šie AL išsivystymo mechanizmai yra susiję su cholesterolio apykaita kraujyje, todėl įrodyta, kad cholesterolemiją mažinantis gydymas gali būti naudingas ne tik ŠKL rizikos mažinimui, bet ir AL profilaktikai. (25-29).
Žinoma, kad statinai ne tik mažina cholesterolio kiekį kraujyje, bet ir gerina smegenų kraujotaką, taip mažindami AL, kraujagyslinės demencijos ir su amžiumi susijusių pažintinių funkcijų sutrikimo pasireiškimą (29-33). Tačiau įrodyta, kad statinai yra efektyviausi pradinėse demencijos pasireiškimo stadijose. Jei demencija diagnozavimo metu yra jau pažengusi, statinų vartojimas reikšmingo poveikio neturės ir bendros būklės nebepagerins (34-37).
Nors žinoma, kad statinai mažina cholesterolio kiekį kraujyje, visi jie skiriasi savo molekuline struktūra, mažo tankio lipoproteinų (MTL) kiekio mažinančiu poveikiu, farmakokinetika ir kaina (38-41). Kliniškai reikšmingi skirtumai gali lemti tam tikro statino pasirinkimą. Be to, AL pasireiškimas priklauso ir nuo statinų dozės bei vartojimo reguliarumo. Įrodyta, kad pacientai, vartojantys bet kokios rūšies statinus didesniais kiekiais turi žemesnę AL pasireiškimo riziką nei tie, kurie vartoja statinus mažesnėmis dozėmis arba nevartoja visai. (1 lentelė).
Statinų reikšmė ir demencijos formavimasis
2018 m. atliktoje 25 skirtingų studijų metaanalizėje nustatyta, kad statinų vartojimas sveikiems, pažinimo funkcijos sutrikimų simptomų neturintiems pacientams, yra susijęs su sumažėjusia demencijos išsivystymo ateityje rizika. Iš visų 25 studijų:
- 16-oje buvo tyrinėtas statinų ir bet kokios kilmės demencijos ryšys (N=2.745.149, demencija sirgusių pacientų skaičius – 35.688, vidutinis tiriamųjų amžius 59,3 m., vyrai sudarė 67,3 proc. imties);
- 14-oje buvo tyrinėtas statinų ir AL ryšys (N=52.218, AL sirgusių pacientų skaičius – 3.120, vidutinis tiriamųjų amžius 71,3 m., vyrai sudarė 45,3 proc. imties);
- 3-jose studijose buvo tyrinėtas statinų ir vaskulinės demencijos ryšys (N=5.987, vaskuline demencija sirgusių pacientų skaičius – 422, vidutinis tiriamųjų amžius 77,2 m., vyrai sudarė 42,5 proc. imties);
- 6-iose tyrinėtas statinų ir lengvo pažinimo sutrikimo ryšys (N=6.808, lengvu pažinimo sutrikimu sirgusių pacientų skaičius – 359, vidutinis tiriamųjų amžius 68,4 m., vyrai sudarė 33,2 proc. imties).
Studijose, kuriose buvo tyrinėtas statinų vartojimo ir bet kokios kilmės demencijos, AL bei lengvo pažinimo sutrikimo išsivystymo ryšys, gauti panašūs rezultatai:
– 16-oje statinų vartojimo ir bet kokios kilmės demencijos išsivystymo ryšį tyrinėjusiose studijose nustatyta, kad demencija reikšmingai rečiau išsivystė statinus vartojusiems pacientams (CI=0,787-0.916, p
– 14-oje statinų vartojimo ir AL išsivystymo ryšį tyrinėjusiose studijose nustatyta, kad Alzheimerio liga reikšmingai rečiau išsivystė statinus vartojusiems pacientams (CI=0,576-0.899, p=0,004).
– 6-iose statinų vartojimo ir lengvo pažinimo sutrikimo išsivystymo ryšį tyrinėjusiose studijose nustatyta, kad lengvas pažinimo sutrikimas reikšmingai rečiau išsivystė statinus vartojusiems pacientams (CI=0,556-0,976, p=0.,033).
Trijose statinų vartojimo ir vaskulinės demencijos išsivystymo ryšį tyrinėjusiose studijose gauti priešingi rezultatai: nustatyta, kad statinų vartojimas statistiškai reikšmingai vaskulinės demencijos rizikos nesumažino, liga pasireiškė panašiu dažniu tiek statinus vartojusiems, tiek jų nevartojusiems pacientams (CI=0,620-1,652, p=0,961) (41).
Apibendrinius minėtos metaanalizės rezultatus matoma, kad statinų vartojimas labiausiai sumažino AL riziką – gauti statistiškai patikimiausi rezultatai (CI=0,576-0,899, p=0,004).
AL rizikos dažnis susijęs ne tik su minėtomis skirtingomis statinų rūšimis ir dozėmis, bet ir su jų vartojimo trukme. Šį teiginį įrodo 2013 m. atliktų įvairių studijų metaanalizė, į kurią buvo įtraukta daugiau kaip 20 tūkst. tiriamųjų, vartojusių įvairių rūšių statinus ir stebėtų daugiau nei 25 m. Metaanalizės rezultatai rodo, kad ilgalaikė statinų terapija AL riziką sumažino 29 proc. (42).
Reikia prisiminti, kad lipidų metabolizmui lytis ir rasė taip pat yra svarbūs veiksniai, į kuriuos turėtų būti atsižvelgiama prieš skiriant statinus AL profilaktikai. 2009-2013 m. JAV atliktoje epidemiologinėje studijoje, į kurią buvo įtraukti 399.979 įvairių etninių grupių vyresni nei 65 m. pacientai, nurodoma, kad šiuo laikotarpiu statinus vartojusioms moteriškos lyties pacientėms AL rizika sumažėjo daugiau nei vyrams atitinkamai 15 proc. ir 12 proc. Apibendrinant studijos rezultatus galima teigti, kad visi statinai sumažino AL riziką juos vartojusiems pacientams. Rozuvastatinas AL riziką labiausiai sumažino baltaodėms moterimis (2 lentelė). Taip pat, pacientai bet kurios rūšies statinus vartoję dažniau, turėjo 10 proc. mažesnę AL riziką nei rečiau vaistus vartoję pacientai (39).
2000-2012 m. JAV atliktoje tiriamojoje 21.057 asmenų, vyresnių nei 65 m., studijoje nustatyta, kad diagnozuotos demencijos susirgimų skaičius šiuo laikotarpiu sumažėjo nuo 11,65 iki 8,8 proc. Šis sumažėjimas siejamas ne tik su pagerėjusiu tiriamųjų išsilavinimu, sveikesniu gyvenimo būdu ir aukštesniu pragyvenimo lygiu, bet ir sumažėjusiu ŠKL pasireiškimo dažniu. Cukrinis diabetas buvo susijęs su 39 proc. diagnozuotos demencijos atvejų, o pacientai, turėję mažesnę ŠKL riziką taip pat turėjo ir mažesnę AL riziką. Šie rezultatai patvirtina, kad ŠKL rizikos veiksnių mažinimas taip pat sumažina ir AL riziką (40).
Preklinikiniai statinų tyrimai rodo, kad šie vaistai ne tik efektyviai mažina cholesterolio kiekį kraujyje, bet ir sumažina su trauma susijusios smegenų edemos požymius, oksidacinį stresą, amiloidinių baltymų agregaciją ir neuroinfekciją (19-23). Dvidešimties metų trukmės studija, atlikta Kanadoje 1993-2013 m., patvirtina šį teiginį. Šios studijos metu buvo tyrinėti 28.815 pacientai, patyrę galvos smegenų kontūziją. Devyniasdešimties dienų laikotarpyje po patirtos traumos 7.058 (24,5 proc.) pacientams buvo paskirti statinai ir 21.757 (75,5 proc.) – nepaskirti. Pastarieji sudarė kontrolinę pacientų grupę. Pacientai, gavę statinų, vidutiniškai dažniau vartojo ir kitus vaistus, skirtus ŠKL ar neuropsichiatrinių ligų gydymui, nei kontrolinės grupės pacientai. Iš visos pacientų imties, 3,9 m. po patirtos traumos sekimo laikotarpiu, 4.272 pacientams išsivystė demencija: 1.050-iai (14,9 proc.) vartojusių statinus ir 3.677 (16.9 proc.) nevartojusių. Tyrimo metu įrodyta, kad demencijos išsivystymo dažnis po galvos smegenų kontūzijos buvo susijęs su vyresniu pacientų amžiumi ir žemesne socialine padėtimi, tačiau nebuvo susijęs su lytimi. Kitų vaistų vartojimas, tokių kaip kitos rūšies lipidus mažinančių, įvairių širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančių, benzodiazepinų, skydliaukės funkciją veikiančių, skrandžio rūgštingumą mažinančių, taip pat ir inhaliuojamųjų bronchodilatatorių vartojimas irgi nebuvo susiję su mažesniu demencijos išsivystymo dažniu. Dauguma neuropsichiatrinių vaistų, kaip ir buvo tikėtasi, padidino demencijos išsivystymo riziką vyresniems pacientams. Atlikus atskirų statinų veikimo analizę nustatyta, kad Rozuvastatino skyrimas demencijos riziką sumažino labiausiai, o Simvastatino – mažiausiai. Skirtingų dozių statinų skyrimas nebuvo susijęs su rizikos dažnio pasikeitimu. Be to, įdomu tai, kad pačią mažiausią demencijos riziką turėjo pacientai, statinus vartoję ir prieš kontūziją, ir po jos (24).
Plačiau skaitykite žurnale „Farmacija ir laikas“ 2019 Nr. 6