III dalis
Pakopinė medikamentinė priežiūra
Ankstyvas gydymo įvertinimas ir kilpinių diuretikų dozės didinimas
Dažniausiai intraveninių kilpinių diuretikų poveikis pastebimas per pirmąsias kelias valandas po vaisto vartojimo, o pradinė natrio ekskrecija grįžta po 6–8 val. Reikalinga anksti įvertinti diuretikų poveikį, nes tai leidžia nustatyti, kuriems pacientams gydymas neefektyvus. Tokiu atveju galima anksti pradėti stipresnį gydymą ir/ ar taikyti nuoseklią nefrono blokados strategiją (skirti diuretikų derinius). Nors tokia metodika dar turėtų būti patikrinta perspektyviaisiais tyrimais, ši strategija svarbi keletu aspektų. Pirma, nuolatinis skysčių perteklius dar labiau blogina inkstų funkciją. Antra, plazmos prisipildymo greitis (greitis, per kurį skysčiai iš intersticiumo patenka į plazmą) stazės metu gali sumažėti.
Trečia, pirmomis dienomis pacientai dažniausiai stacionarizuojami į intensyviosios terapijos skyrių, kur labiau tikėtina, kad bus skirtas ir pritaikytas intensyvus gydymas, nei gydantis įprastose palatose. Be to, greiti stazės gydymo rezultatai gali būti vertingi sveikatos priežiūros sistemai, kai siekiama kuo trumpesnės gydymo ligoninėje trukmės. Be gyvybinių požymių, svorio, stazės simptomų ir požymių įvertinimo, kaip ir patvirtinta Europos kardiologų draugijos gairėse (I klasės C lygmens rekomendacija), Širdies ir inkstų disfunkcijos tyrimų grupė siūlo anksti pradėti vertinti ir atsaką į gydymą diuretikais. Gydymo veiksmingumas gali būti vertinamas pagal išskiriamo šlapimo kiekį ir natrio koncentraciją šlapime (po skirtų diuretikų) kaip ir pavaizduota 3 pav. Norint gauti patikimus rezultatus, šlapimo pūslė prieš paskiriant diuretikus turėtų būti tuščia. Tai nustatyti galima atliekant šlapimo pūslės ultragarsą. Nustačius natrio kiekį šlapime, galima įvertinti atsaką į gydymą ir jį keisti, jei natrio koncentracija maža. Esant staziniam širdies nepakankamumui ir tūrio perkrovai, po 2 val. nustatyta5 l. Tačiau jei arterinis kraujo spaudimas stabilus ir inkstų funkcija nepablogėjusi, gydymo režimą galima tęsti.
Tiazidinių ar į juos panašių diuretikų skyrimas
Tiazidiniai diuretikai blokuoja tolimųjų inkstų kanalėlių tiazidiniams diuretikams jautrius natrio ir chloro–kotransporterius, todėl slopina natrio ir chloro jonų reabsorbciją. Todėl teoriškai, skiriami kartu su kilpiniais diuretikais, gali iš dalies padidinti natrio išsiskyrimą tolimajame kanalėlyje. Skirtingose šalyse į tiazidinius panašūs diuretikai vartojami įvairiai, Jungtinėse Amerikos Valstijose dažniausiai skiriamas metolazonas. Skirtingos molekulės natrio ir chloro nešiklius blokuoja panašiai, skiriasi jų veikimo pusperiodis (2 lentelė). Skirtingai nei kilpiniai diuretikai, metolazonas ir chlortalidonas iš gastrointestinio trakto absorbuojasi lėtai ir turi ilgą pusinės eliminacijos laiką. Kadangi juos pradedant vartoti nuo mažų dozių reikalingas ilgesnis laikotarpis norint pasiekti gydymo efektyvumą, juos skirti reikėtų likus kelioms valandoms iki intraveninių diuretikų dozės. Tačiau chlortiazido pusinės eliminacijos laikas trumpas, todėl jis turėtų būti skiriamas kartu su kilpiniais diuretikais. Sveikiems asmenims maksimalus diuretinis tiazidų poveikis yra ribotas ir sudaro 30–40 proc. kilpinių diuretikų poveikio, kai taikoma monoterapija. Tiazidai taip pat surišami su baltymais, gera inkstų kraujotaka reikalinga jų sekrecijai į kanalėlius. Be to, tiazidai gali sukelti ir reikšmingą kaliurezę, nes su natrio jonais netenkama ir 2–3 kalio jonų. Šis kalio netekimas susijęs su padidėjusia aldosterono koncentracija, pavyzdžiui, širdies nepakankamumo atveju.Ūminio širdies nepakankamumo gydymas tiazidiniais diuretikais kartu su kilpiniais diuretikais pagrįstas padidėjusia natrio ekskrecija tolimuosiuose kanalėliuose (pailgintas veikimas). Tyrimų su gyvūnais duomenimis, ilgai vartojant kilpinius diuretikus išsivysto tolimųjų kanalėlių hipertrofija, galimai ir atsparumas diuretikams. Skirtingai nei tradicinis gydymas, vis daugiau naujų tyrimų nurodo, kad tiazidai yra veiksmingi esant sumažėjusiam glomerulų filtracijos greičiui (
Mineralkortikoidų receptorių blokatoriai
Mineralkortikoidų receptorių blokatoriai (MRB) pasižymi pleotropiniu poveikiu, jie veikia natrio ir kalio kanalus tolimuosiuose inkstų kanalėliuose. MRB yra I klasės ligos eigą modifikuojantys vaistai, skirti lėtiniam širdies nepakankamumui, kai sumažėjusi išstūmio frakcija, gydyti. Neseniai ATHENA-HF tyrimas patvirtino didelių dozių MRB gydymo naudą juos skiriant kartu su kilpiniais diuretikais pacientams, sergantiems ūminiu širdies nepakankamumu. 100 mg per dieną spironolaktono dozės reikšmė mažinant NT-pro-BNP ar didinant šlapimo kiekį po 96 val., didesnės reikšmės neturėjo, palyginti su 25 mg per dieną doze. Spironolaktonas veikti pradeda tik po 48–72 val. Didelės MRB dozės hiperkalemijos ar inkstų funkcijos pablogėjimo nesukėlė. MRB gali būti naudingi apsaugant nuo hipokalemijos tais atvejais, kai vartojami kalio išsiskyrimą skatinantys kilpiniai ar tiazidiniai diuretikai. Svarbu tai, kad pagal tyrimų rezultatus MRB būtų galima žymėti kaip ligos eigą modifikuojančių vaistų grupę širdies nepakankamumui, kai sumažėjusi išstūmio frakcija, gydyti.Ekspertų nuomone, ankstyvas reguliarus 25 mg spironolaktono dozės paskyrimas pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu, kai sumažėjusi išstūmio frakcija, gali būti naudingas mažinant dėl gydymo atsiradusią hipokalemiją, ir padidina galimybes išleisti pacientą iš stacionaro skyrus optimalų ligą modifikuojantį gydymą. Tačiau esant ūminėms būklėms, siekiant išvengti hiperkalemijos, tikslinga laikinai nutraukti MRB.
Acetazolamidas
Esant širdies nepakankamumui, kai vyksta hemodinamikos pokyčiai, silpsta inkstų kraujotaka, didėja filtracijos frakcija, artimajame inkstų kanalėlyje didėja natrio susilaikymas. Anglies anhidrazės inhibitorius acetazolamidas slopina natrio absorbciją artimajame inkstų kanalėlyje. Stebimaisiais tyrimais nustatyta, kad pacientams, esant širdies nepakankamumo dekompensacijai ir skysčių pertekliui, papildomai paskirtas acetazolamidas pagerina atsaką į gydymą kilpiniais diuretikais. Be to, vieno mažo atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 24 pacientai, rezultatai parodė, kad acetazolamido derinys su kilpiniais diuretikais efektyviai diurezę padidina tada, kai tūrio perkrova ir gydymas vien kilpiniais diuretikais yra refrakterinis. Atsitiktinių imčių dvigubai aklas IV klinikinės stadijos tyrimas (ADVOR, NCT03505788) parodys, ar acetazolamido derinys su kilpiniais diuretikais padidina diurezę pacientams, esant širdies nepakankamumo dekompensacijai. Stebimaisiais tyrimais įvertintas tik intraveninio acetazolamido poveikis, tačiau nėra duomenų apie jo peroralinės formos veiksmingumą.
Kiti galimi medikamentai
Nauja vaistų nuo diabeto grupė – natrio ir gliukozės vienakrypčio nešiklio (SGLT2) inhibitoriai taip pat slopina natrio absorbciją artimuosiuose inkstų kanalėliuose. Dviem tyrimais, kuriuose dalyvavo diabetu ir dažniausiomis širdies bei kraujagyslių ligomis sergantys pacientai, nustatyta, kad SGLT2 inhibitoriai sumažino hospitalizavimų dėl širdies nepakankamumo skaičių ir lėmė lėtesnį glomerulų filtracijos greičio sumažėjimą. Galima SGLT2 inhibitorių nauda gydant širdies nepakankamumą pacientams, sergantiems ar nesergantiems cukriniu diabetu, nėra žinoma. Atliekami keli klinikiniai tyrimai, siekiant įvertinti SGLT2 inhibitorių poveikį ligos eigą modifikuojančiam lėtinio ir ūminio širdies nepakankamumo gydymui. Amiloridas inhibuoja tolimųjų kanalėlių epitelinius natrio kanalus ir manoma, kad šis slopinimas lemia mažėjantį prisipildymo spaudimą ir stazę. Galiausiai, vazopresino antagonistai, veikdami arginino vazopresiną, riboja vandens pasisavinimą distaliniame kanalėlyje, o surenkamuosiuose inkstų kanalėliuose sumažėja akvaporinų. Papildomai skiriamas selektyvus V2 receptorių blokatorius tolvaptanas neturi reikšmės mažinant ūminiu širdies nepakankamumu sergančių pacientų sergamumą ir mirštamumą (EVEREST). Tai riboja tolvaptano naudojimą staziniam širdies nepakankamumui gydyti, nes užląstelinio tūrio padidėjimą daugiausia lemia natrio susilaikymas. Tačiau didelė arginino vazopresino koncentracija vėlesnėse širdies nepakankamumo stadijose skatina plazmos tūrio didėjimą ir lemia praskiedimo hiponatremiją. Neseniai įrodyta, kad tolvaptano vartojimas esant atsparumui diuretikams, inkstų funkcijos disfunkcijai ar hiponatremijai skatina svorio mažėjimą, bet neturi jokios reikšmingos įtakos mažinant dusulį. Neseniai nurodyta, kad vazopresino antagonistus tikslinga skirti pacientams, kuriems nustatyta sunki hiponatremija, tačiau jų vartojimą gali riboti didelė kaina. Europoje tolvaptanas prieinamas, tačiau oficialiai širdies nepakankamumui gydyti Europos vaistų agentūros – nepatvirtintas.
Ultrafiltracija
Ultrafiltracijos metu iš plazmos per pusiau pralaidžią membraną dėl transmembraninio spaudimo gradiento pašalinamas vanduo. Nepakanka duomenų ultrafiltraciją laikyti pirmo pasirinkimo ir geresniu nei kilpiniai diuretikai gydymo metodu pacientams, sergantiems ūminiu širdies nepakankamumu. Todėl, dauguma centrų ultrafiltraciją naudoja kaip rezervinį gydymo būdą, siekiant palengvinti stazinio širdies nepakankamumo simptomus, jei pakopinis medikamentinis gydymas – neefektyvus. Vieno tyrimo (PURE-HF) metu pastebėta, kad periferinė venoveninė ultrafiltracija pacientams, sergantiems dekomensuotu lėtiniu širdies nepakankamumu, kartu su mažomis diuretikų dozėmis buvo susijusi su mirštamumo nuo širdies ir kraujagyslių ligų bei stacionarizavimo dėl širdies nepakankamumo per 90 dienų po išrašymo iš ligoninės sumažėjimu, palyginti su įprastu pakopiniu gydymu intraveniniais diuretikais. Pakaitinė inkstų terapija padeda valdyti anurijos/ oligurijos metabolines komplikacijas – hiperkalemiją, acidozę, uremiją, tačiau didelė dalis atvejų, kai taikytas minėtas gydymas, pasižymi bloga ilgalaike prognoze, ypač esant mažam sisteminės perfuzijos spaudimui. CARRESS-HF tyrime pažymėtina tai, kad didesnė dalis pacientų, kuriems pasireiškė kraujavimas ar infekcija kateterio įvedimo vietoje, buvo grupėje, kurioje taikyta ultrafiltracija.
Diuretikai ir elektrolitų pusiausvyros sutrikimai
Dėl neurohumoralinės aktyvacijos, inkstų disfunkcijos ar jatrogeniniai elektrolitų pusiausvyros sutrikimai dažnai būna susiję su ūminio širdies nepakankamumo atvejais ir labiausiai paveikia natrio ir kalio apykaitą. Nustatyta, kad chloridų metabolizmo kitimai taip pat yra nepriklausomi, prognostiniai, blogų baigčių rodikliai.Hiponatremija apibrėžiama kaip natrio koncentracijos plazmoje sumažėjimas
Diuretikų skyrimas gydant lėtinį širdies nepakankamumą
Ambulatoriškai skiriamų kilpinių diuretikų dozės kinta
Kilpiniai diuretikai gydant lėtinį širdies nepakankamumą rekomenduojami kaip prevencijos priemonė, siekiant išvengti dėl stazės atsirandančių požymių ir simptomų. Ši rekomendacija tinka nepaisant kairiojo skilvelio išstūmio frakcijos dydžio. Svarbu pabrėžti, kad diuretikai yra vienintelė vaistų grupė, kuri pagal I klasės rekomendaciją gali būti skiriama pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu, nepriklausomai nuo išstūmio frakcijos dydžio. Tačiau nėra atliktų perspektyviųjų atsitiktinių imčių tyrimų, kuriuose būtų įvertintas lėtiniam širdies nepakankamumui gydyti skiriamų diuretikų poveikis sergamumui ir mirštamumui. Keletas stebimųjų tyrimų susiejo kilpinių diuretikų vartojimą su padidėjusiu mirštamumu. „Cochrane“ atliktos metaanalizės rezultatai rodo, kad kilpiniai diuretikai ir tiazidai gali sumažinti mirštamumo riziką ir širdies nepakankamumo progresavimą, pagerinti fizinį pajėgumą, palyginti su placebo duomenimis. Nepaisant to, ši metaanalizė apėmė tik nedidelius tyrimus, kurių duomenys nepakankamai vertinti stebėjimo stadijoje. Taigi, gydymo diuretikais prognozė lieka neaiški. Aišku tai, kad palaikomasis gydymas kilpiniais diuretikais turėtų būti skiriamas pacientams, priklausantiems stazinio širdies nepakankamumo rizikos grupei. Tačiau pacientams, kuriems ši rizika maža, kilpinių diuretikų vartojimas gali sutrikdyti elektrolitų pusiausvyrą, neurohumoralinę aktyvaciją, pabloginti inkstų funkciją ir sukelti simptominę hipotenziją. Pastaroji gali būti skiriant mažas neurohormonų blokatorių dozes pacientams, kai kairiojo skilvelio išstūmio frakcija sumažėjusi. Todėl patariama skirti mažiausias galimas diuretikų dozes, o kilpinių diuretikų dozę pritaikyti pagal individualų paciento poreikį. Svarbu tai, kad individualus diuretikų poreikis laikui bėgant gali smarkiai pasikeisti. Tai buvo įrodyta CHAMPION tyrimu, kurį atliekant nustatyta, kad ženklus kilpinių diuretikų dozės sumažinimas ar padidinimas – dažniausias gydytojų gydymo keitimo variantas. Vis dėlto optimalios kilpinių diuretikų dozės išrašant iš ligoninės nėra aiškios. Jei širdies nepakankamumo paūmėjimo epizodas išsivysto vartojant kilpinius diuretikus, išleidžiant pacientus iš stacionaro reikėtų skirti didesnes jų dozes. Jei paūmėjimas nustatomas vartojant furozemidą, turėtų būti svarstoma skirti torazemidą ar bumetanidą, nes jų absorbcija ir biologinis prieinamumas labiau nuspėjami, ypač esant subklinikiniam staziniam širdies nepakankamumui. Tačiau gali būti sunku nustatyti pačią tinkamiausią diuretikų dozę, tam reikia kruopščiai stebėti pacientus, ypač ankstyvuoju, išleidimo iš ligoninės laikotarpiu. Nereikėtų skirti tiazidinių diuretikų gydant ambulatoriškai, jei paciento būklė stabili, nes tai gali sukelti sunkų elektrolitų disbalansą, kurį ambulatorinėmis sąlygomis gali būti sunkiau nustatyti. Norint lengviau ir greičiau parinkti tinkamą gydymo diuretikais režimą, klinikinę būklę tikslinga vertinti bei fiksuoti ambulatorinėmis sąlygomis. Registro duomenimis, širdies nepakankamumu sergantys simptominiai pacientai, nepriklausomai nuo simptomų stiprumo, paprastai gydomi panašiomis kilpinių diuretikų dozėmis. Tai parodo, kad diuretikų poreikį ypač svarbu įvertinti po tokių gydymo metodų, kurie pagerina paciento būklę (širdies resinchronizacinis gydymas, sakubitrilio/ valsartano vartojimas). Neseniai atlikto bandomojo tyrimo rezultatai parodė, kad norint nuspręsti, ar ambulatoriškai stabiliam pacientui reikalingas palaikomasis gydymas kilpiniais diuretikais, po jų vartojimo galima savarankiškai atlikti chloridų nustatymo šlapime testą. Nepaisant to, kad rekomenduojama vartoti pačią mažiausią galimą diuretikų dozę ir, kai tik įmanoma, nutraukti kilpinius diuretikus, informacijos apie kilpinių diuretikų nutraukimą gydant širdies nepakankamumą šiuo metu yra mažai. Vienas perspektyvusis tyrimas, kuriame tirta 50 ambulatorinių, stabilių širdies nepakankamumu sergančių pacientų, įvertino kilpinių diuretikų dozės mažinimo ir jų nutraukimo galimybę. Diuretikų dozės mažinimas po 30 dienų buvo sėkmingas 62 proc. pacientų. Tačiau pradiniai fizinio ištyrimo, echokardioskopijos ir NT-proBNP duomenys nebuvo naudingi vertinant, kuriems pacientams kilpinių diuretikų dozės mažinimas bus sėkmingas.
Širdies nepakankamumo valdymas
Širdies nepakankamumo gydymo tikslai gali būti įvairūs ir kinta priklausomai nuo širdies nepakankamumo stadijos. Ambulatoriniams pacientams svarbu parinkti tinkamą vaisto dozę, įvertinti, kada reikia pradėti širdies resinchronizacinį gydymą, įtraukti pacientus į daugiadalykį širdies nepakankamumo gydymą, skatinti stebėti savo klinikinę būklę, išsaugoti fizinį aktyvumą, laikytis dietos. Negana to, turėtų būti stengiamasi sumažinti pakartotinų hospitalizavimų dažnį, pagerinti gyvenimo kokybę ir pailginti gyvenimo trukmę. Vakarų šalyse druskos vidutiniškai suvartojama 6–8 g, Europos kardiologų draugijos gairės rekomenduoja vengti gausaus druskos (>6 g NaCl = 2,4 g Na per dieną) ir per didelio kiekio skysčių suvartojimo (nėra rekomendacijų klasės).
Gydymo programose dažnai pabrėžiamas vandens ir druskos ribojimas. Vis dėlto epidemiologiniais ir tyrimų su gyvūnais duomenimis nustatyta, kad per mažas druskos suvartojimas yra susijęs su širdies remodeliacijos pokyčiais ir blogesnėmis klinikinėmis baigtimis. Šiuo metu vertinant natrio apribojimo naudą yra atliekami keturi klinikiniai tyrimai, viename iš jų nustatyta sunki klinikinė baigtis. Vienos metaanalizės duomenimis, skysčių apribojimas pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu, nedavė nei galimos naudos, nei žalos. Todėl mitybos apribojimai turėtų būti pritaikomi individualiai, pagal klinikinę būklę. Esant ūminiam širdies nepakankamumui, būtina griežčiau riboti skysčius.
Žinių trūkumas ir ateities planai
Įrodymais pagrįstoje medicinoje, vertinant širdies nepakankamumo gydymą diuretikais, kyla problemų, nes iki šiol atlikta nedaug mažų perspektyviųjų tyrimų. Reikia atlikti daugiau tyrimų, norint nustatyti idealiausią gydymo diuretikais strategiją ir įvertinti euvolemiją širdies nepakankamumo metu. Turėtų būti atlikta daugiau perspektyviųjų tyrimų siekiant nustatyti, kokia yra natrio koncentracijos šlapime analizės reikšmė, vertinant gydymo diuretikais efektyvumą. Keletas tyrimų nurodo, kad tikslinga detaliau ištirti hipertoninio NaCl tirpalo skyrimo kartu su kilpiniais diuretikais naudą pacientams, kuriems pasireiškia hiponatremija su skysčių perkrova.Trūksta atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų, vertinančių kitų diuretikų (ne kilpinių ar MRB grupės medikamentų) naudą gydant stazinį širdies nepakankamumą. Reikalingi nauji efektyvūs ir saugūs stazinio širdies nepakankamumo gydymo metodai, nesukeliantys galutinio organų pažeidimo. Be to, keletas šiuo metu atliekamų tyrimų pateiks optimalaus dabartinių diuretikų gydymo galimybių. TRASFORM-HF tyrimas įvertins torazemido pranašumą prieš furozemidą mažinant mirštamumą dėl visų galimų priežasčių. Negana to, vykdomi tyrimai, analizuojantys poodinio ir peroralinio furozemido gydymo efektyvumo skirtumus.
Parengė gyd. Karolina Mėlinytė
Pagal The use of diuretics in heart failure with congestion — a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. European Journal of Heart Failure, 2019, 21:137-155.
Plačiau skaitykite „Lietuvos gydytojo žurnale“ 2020 m. Nr. 4.