2019 m. Europos kardiologų ir Europos aterosklerozės draugijų (EKD/ EAD) gairėse naujausiais moksliniais tyrimais pagrįstos prielaidos, kad aterosklerozė prasideda nuo mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL-Ch) ir kitų daug cholesterolio ir apolipoproteino B (ApoB) turinčių lipoproteinų (LP) kaupimosi arterijų sienelėse. Statinai išlieka pagrindine dislipidemijų gydymo priemone siekiant sumažinti aterosklerozinės širdies ligos riziką, tiesiogiai susijusią su atitinkamu absoliučios MTL-Ch koncentracijos kitimu.
Tyrimai nepalieka abejonių: kuo labiau sumažinama MTL-Ch koncentracija plazmoje, tuo labiau sumažėja širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) įvykių rizika. Jokių MTL-Ch mažinimo ribų ar J kreivės efektų nėra nustatyta. MTL-Ch reikšmė aterominių plokštelių ir galiausiai ŠKL įvykių atsiradimui jau nebe hipotezė, o atsitiktinių imčių tyrimais visiškai įrodytas faktas. Todėl gydant dislipidemijas MTL-Ch ir kitų ApoB turinčių LP kiekį reikia sumažinti kiek įmanoma labiau.
Epidemiologiniais ir Mendeliano atsitiktinių imčių tyrimais visiškai įrodyta tiesinė priklausomybė tarp absoliučios MTL-Ch koncentracijos plazmoje ir aterosklerozinės ŠKL rizikos pokyčių. Kuo ilgesnį laiką išlaikoma mažesnė MTL-Ch koncentracija, tuo mažesnė ŠKL įvykių rizika, palyginti su trumpesniu MTL-CH koncentracijos sumažėjimo periodu. Atsižvelgus į šias mokslinių tyrimų išvadas, EKD/ EAD 2019 metų dislipidemijų diagnostikos ir gydymo gairėse pasiūlė naujus MTL-Ch mažinimo tikslus ir pakoregavo ŠKL stratifikaciją, ypač didelės ir labai didelės širdies ir kraujagyslių ligų rizikos grupių pacientams.
Tikslinė lipidograma
2019 m. EKD/ EAD dislipidemijų gairėse nurodoma, kad gydant dislipidemijas reikėtų siekti galimai mažesnio MTL-Ch kiekio plazmoje. Nenustatyta jokios žemutinės MTL-Ch koncentracijos ribos, žemiau kurios pasireikštų nepageidaujamų ar žalingų poveikių pacientui: kuo labiau sumažinama MTL-Ch koncentracija – tuo labiau sumažėja ŠKL įvykių rizika. Tokia taktika ypač rekomenduojama gydant labai didelės ŠKL rizikos pacientus. Siūloma pradžioje MTL-Ch koncentraciją sumažinti bent 50 proc. buvusio lygio, siekiant MTL-Ch ≤ 1,4 mmol/l.
Statinai
Statinai yra konkurenciniai kepenų fermento HMG-KoA reduktazės inhibitoriai, slopinantys cholesterolio sintezę. Jie sumažina viduląstelinio cholesterolio kiekį, todėl didėja MTL receptorių ekspresija hepatocitų paviršiuje, daugiau MTL pašalinama iš kraujotakos. Kraujyje mažėja MTL-Ch ir kitų ApoB turinčių LP koncentracija. Statinai veiksmingai koreguoja beveik visas lipidogramos frakcijas, o MTL-Ch koncentracija sumažėja proporcingai vartojamai dozei. Antilipideminis poveikis priklauso ir nuo konkretaus statino preparato. Itin stipriu gydymu statinais vadinamas MTL-Ch koncentracijos sumažinimas 50 proc. arba daugiau pradinio lygio, vidutinio stiprumo – 30–50 proc. Dažniausiai statinai labai veiksmingai sumažina padidėjusią cholesterolio koncentraciją. Nesėkmingo gydymo priežastys paprastai būna susijusios su prastu vaisto vartojimu, rečiau – su genetiniais paciento organizmo ypatumais.
Įtaka sergamumui ŠKL ir mirštamumui
ŠKL rizikai ir šių ligų prevencijai reikšmingiausi du pleotropiniai statinų poveikiai – uždegimą slopinantis ir antioksidacinis. Didelės apimties klinikinių tyrimų CTT (angl. Cholesterol Treatment Trialists) metaanalizė (vertinta daugiau kaip170 000 pacientų) atskleidė, kad statinais sumažinus MTL-Ch koncentraciją 1 mmol/l, per 5 metus sumažėjo:
* didžiųjų išeminių įvykių (miokardo infarkto, mirčių nuo ŠKL, širdies revaskulizacijos) dažnumas > 22 proc.,
* didžiųjų širdinių įvykių – 23 proc.,
* išeminės mirties atvejų – 20 proc.,
* insulto – 17 proc.,
* bendrasis mirtingumas – 10 proc.
Absoliutus ŠKL rizikos sumažėjimas buvo proporcingas pradinei buvusiai rizikai. Apie 50 proc. prevencinės statinų terapijos naudos buvo pasiekta jau pirmaisiais statinų vartojimo metais. Stebėsenos rezultatai rodo, kad gydymas statinais nepadidino mirčių nuo kitų priežasčių (įskaitant onkologinių ligų) dažnumo. Tokios ligos kaip demencija, kepenų steatozė, venų tromboembolija, prieširdžių virpėjimas, policistinių kiaušidžių sindromas nėra kontraindikacija gydyti statinais.
Gydymo parinkimas
Prieš pradedant gydymą statinais reikia:
* įvertinti bendrąją individualią ŠKL paciento riziką,
* apibrėžti gydymo tikslus ir siektinas lipidogramos vertes,
* parinkti tinkamiausią individualų gydymo statinais režimą.
Dažniausiai vartojami rozuvastatinas, atorvastatinas, fluvastatinas, pravastatinas ir simvastatinas (pastarasis vis rečiau). Aktyviausiai antilipidemiškai veikia rozuvastatinas.
Parenkant konkretų statiną (preparatą) reikia atsižvelgti į:
* klinikinę paciento būklę,
* kitus vartojamus vaistus,
* toleravimą,
* vietines statinų terapijos tradicijas, gydytojo patirtį,
* vaisto kainą ir paciento finansines galimybes.
Statinų klasės preparatai skiriasi absorbcija, biologiniu prieinamumu ir pasisavinimu, jungimusi su plazmos baltymais, ekskrecija, lipofiliškumu. Statinus rekomenduojama gerti vakarais. Visi statinai, išskyrus pravastatiną ir rozuvastatiną, metabolizuojami kepenyse citochromų P450 sistemos. Visi statinai mažina bendrojo cholesterolio, MTL-Ch ir TG, didina DTL-Ch koncentracijas.
Rozuvastatinas
Kaip ir kiti statinai, rozuvastatinas selektyviai konkurenciniu būdu slopina HMG-KoA reduktazę ir cholesterolio sintezę kepenyse: mažina padidėjusią BCh, MTL-Ch ir TG koncentraciją, didina DTL-Ch kiekį plazmoje. Rozuvastatinas taip pat sumažina ApoB kiekį, ApoB/ ApoAI santykį.
Parenkant pradinę vaisto dozę, reikia atsižvelgti į BCh ir MTL-Ch koncentracijas, širdies ir kraujagyslių pažeidimų riziką. Dažniausiai gydymą rozuvastatinu rekomenduojama pradėti nuo 5 ar 10 mg per dieną, toliau dozę keičiant pagal klinikinį atsaką. Maksimalios 40 mg dozė indikuotina gydant sunkią hipercholesterolemiją, koreguojant tikslines cholesterolio vertes didelės ir labai didelės ŠKL rizikos grupės pacientams.
Rozuvastatino veiksmingumas pagrįstas moksliniais tyrimais:
JUPITER (angl. Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) ilgalaikiame atsitiktinių imčių dvigubai aklame placebu kontroliuojamame tyrime dalyvavo 17 802 pacientai, kuriems pagal tuomet buvusias cholesterolio tikslines vertes nebuvo būtinas gydymas statinais (MTL-Ch < 3,3 mmol/l), tačiau buvo padidėjusi didelio jautrumo reaktyviojo C baltymo (dj-CRB) koncentracija (≥ 2 mg/l). JUPITER tyrimas įrodė, kad 20 mg rozuvastatino reikšmingai nei placebas sumažino didžiųjų ŠKL įvykių riziką:
- beveik perpus sumažėjo insulto ar mirties nuo ŠKL rizika (47 proc.);
- ūminių širdies išemijos įvykių rizika sumažėjo 54 proc., insulto – 48 proc.;
- bendras mirtingumas sumažėjo 20 proc.;
- MTL-Ch kiekis sumažėjo 50 proc., vidutiniškai MTL-Ch koncentracijai sumažėjant iki 1,41 mmol/l.
Tyrimas buvo suplanuotas 5 metų laikotarpiui, tačiau po 1,9 metų nutrauktas dėl rozuvastino grupėje stebimo reikšmingo pirminių baigčių (nemirtino miokardo infarkto, nemirtino insulto, nestabiliosios krūtinės anginos epizodų, arterijų revaskuliarizacijos, kardiovaskulinės mirties) sumažėjimo, palyginti su placebą vartojusiais asmenimis (0,77 vs 1,36 įvykių/1 00 asmenų). ŠKL rizikos sumažėjimas priklausė nuo MTL-Ch koncentracijos sumažėjimo gydant rozuvastatinu: pacientams, kurių MTL-Ch sumažėjo 50 proc. – net 0,41.
Įdomu tai, kad rozuvastatino grupėje didelio jautrumo CRB (dj-CRB, uždegimo aterosklerozinėse plokštelėse žymuo) koncentracija pacientų kraujo plazmoje sumažėjo 37 proc. Nepageidaujamų poveikių (miopatijos, rabdomiolizės, piktybinių navikų ir mirčių nuo jų, hemoraginio insulto) dažnumas rozuvastatiną vartojusių tyrimo dalyvių grupėje buvo panašus kaip ir placebą vartojusioje grupėje.
ASTEROID (angl. A Study To Evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden) – tai 104 savaičių trukmės atviras aklas tyrimas, kuriame vertintas rozuvastatino veiksmingumas gydant aterosklerozę. Nustatyta, kad gydymas rozuvastatinu reikšmingai sumažino aterosklerozines arterijų plokšteles sergant išemine širdies liga. Tai pirmasis tyrimas, įrodęs, kad statinas sukelia aterosklerozės regresiją.
ASTEROID tyrimas parodė, kad rozuvastatinas:
- 0,79 proc. sumažino procentinį ateromos tūrį per visą tirtą kraujagyslę;
- 9,1 proc. sumažino visą ateromos tūrį labiausiai pažeistame 10 mm tirtos kraujagyslės segmente;
- 6,8 proc. sumažino visą ateromos tūrį per visą tirtą kraujagyslę.
Šie pokyčiai buvo susiję su 53 proc. MTL-Ch sumažėjimu ir 15 proc. DTL-Ch koncentracijos padidėjimu. Reikšmingas lipidų kiekio sumažėjimas buvo pasiektas visose tiriamųjų grupėse – vyrų, moterų, jaunesnių ir vyresnių pacientų. Gydymą 40 mg rozuvastatino doze tyrimo dalyviai gerai toleravo.
STELLAR tyrimo duomenimis, 10 mg rozuvastatino dozė veiksmingiau sumažino MTL-Ch kiekį kraujyje nei 10 mg atorvastatino, 10, 20 ir 40 mg simvastatino ar 10, 20 ir 40 mg pravastatino. Rozuvastatinas aktyviau už kitus lygintus statinus veikė ir kitų lipidų – DTL-Ch, ne DTL-Ch, apolipoproteinų – apykaitą. Klinikinių tyrimų duomenimis, rozuvastatinas sumažino lipidų koncentraciją iki tikslinės didesnei daliai ligonių nei kiti minėtieji statinai.
SATURN tyrimo metu buvo įvertintas ir palygintas dviejų dažniausiai skiriamų statinų – rozuvastatino ir atorvastatino, vartojamų maksimaliomis terapinėmis dozėmis, poveikis išeminės širdies ligos (IŠL) progresavimui ir baigtims. Pacientams tyrimo pradžioje ir po 104 savaičių buvo atliekama vidukraujagyslinė ultrasonografija, įvertinamas vainikinių arterijų aterosklerozinių plokštelių (ateromų) dydis ir jo dinamika. Tyrimo dalyviams buvo skiriamas stiprus gydymas statinais: per dieną 40 mg rozuvastatino arba 80 mg atorvastatino.
Nustatyta, kad abu statinai sumažino nepageidaujamų širdies ir kraujagyslių baigčių dažnumą ir sulėtino IŠL progresavimą, tačiau rozuvastatinas veikė efektyviau.
Po dvejų metų rozuvastatinu gydytiems pacientams reikšmingai sumažėjo MTL-Ch (1,6 vs 1,8 mmo/l) ir padidėjo DTL-Ch kiekis. Gydymas rozuvastatinu aterominės plokštelės tūrį sumažino 1,22 proc., o gydymas atorvastatinu – 0,99 proc.
Abiejų tiesiogiai lygintų statinų maksimalios dozės reikšmingai stabdė išeminės aterosklerozės progresavimą.
Atorvastatinas ir rozuvastatinas per 2 metus panašiai vienodai sumažino širdies ir kraujagyslių įvykių dažnumą (apie 7 proc.). Abu statinai ateromų dydį sumažino daugumai (> 60 proc.) šių vaistų vartojusių pacientų. Rozuvastatinas ir atorvastatinas skiriasi daugiausia fizikinėmis ir cheminėmis savybėmis. Rozuvastatino pranašumas yra tai, kad jis hidrofilinis. Atorvastatinas tirpsta riebaluose, nes yra lipofiliškas.
Šios savybės svarbios ir kliniškai. Rozuvastatino vartojimas nepriklauso nuo dienos laiko ir maisto. Atorvastatino nereikėtų gerti valgant, nes tai neigiamai veiktų aktyviojo komponento absorbciją. Maksimalus atorvastatino kiekis pasiekiamas praėjus 1–2 valandoms po vartojimo, o rozuvastatino – po 5 valandų.
Kitas šių statinų skirtumas – jų metabolizmas. Žmogaus organizme atorvastatinas metabolizuojamas kepenų fermentų ir paverčiamas aktyvia forma. Taigi, atorvastatino aktyvumas tiesiogiai susijęs su kepenų veikla. Atorvastatino aktyvumui įtakos turi kai kurie kartu vartojami vaistai, o rozuvastatino aktyvumui kiti vaistai pastebimos įtakos nedaro.
Skirtingai nei daugelis kitų statinų, rozuvastatinas beveik nemetabolizuojamas kepenyse: daugiau nei 90 proc. suvartotos rozuvastatino dozės pašalinama nepakitusios su išmatomis ir tik 5–10 proc. – su šlapimu.
Remiantis daugelio tyrimų rezultatais, galima teigti, kad rozuvastatinas yra aktyviausiai lipidų kiekį mažinantis ir svarbiausios ŠKL priežasties – aterosklerozės – progresavimą lėtinantis statinas.
Apibendrinimas
Apibendrintais duomenimis, rozuvastatinas suaugusiems žmonėms veiksmingai gydo ir koreguoja hipercholesterolemiją tiek esant hipertrigliceridemijai, tiek jai nesant, nepriklausomai nuo rasės, lyties ir amžiaus, taip pat asmenims, sergantiems cukriniu diabetu ir šeimine hipercholesterolemija.
Apie 80 proc. pacientų, vartojančių 10 mg rozuvastatino per parą, pirminei prevencijai pasiekia tikslines vertes. Remiantis daugelio tyrimų rezultatais, galima teigti, kad rozuvastatinas yra aktyviausiai lipidų kiekį mažinantis statinas ir svarbiausios ŠKL priežasties – aterosklerozės – progresavimą lėtinantis statinas.
Tam tikrais atvejais, siekiant sumažinti MTL-Ch mažiau nei 1,4 mmol/l, būtina skirti dideles – 40–80 mg atorvastatino arba 20–40 mg rozuvastatino dozes, dažnai ir kartu su ezetimibu.
Daugelis vaistų, taip pat statinai, kepenyse metabolizuojami veikiant citochromams CYP P450. Šie fermentai, prijungdami prie vaisto funkcinę grupę – endogeninę arba egzogeninę molekulę, padidina jo ekskreciją iš organizmo arba sąveiką su giminingais fermentais. Šios šeimos fermentams būdingas platus sąveikos spektras su skirtingomis cheminėmis medžiagomis. Atorvastatiną metabolizuoja šios šeimos izofermentas CYP3A4, rozuvastatino metabolizmui kepenyse CYP P450 fermentai reikšmingos įtakos neturi, todėl jo sąveika su kitais vaistais yra silpnesnė. Kartu ekspertai atkreipia dėmesį, jog būtina atsižvelgti į šiuos rozuvastatino metabolizmo ypatumus, nes labai didelės ir didelės rizikos pacientams, kurie dėl gretutinės patologijos vartoja daug kitų medikamentų, racionalu skirti galingą statiną, minimaliai sąveikaujantį su kitais vaistais.
Parengė gyd. Jonas Kastys
Pagal 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal, 2019.
Plačiau skaitykite „Lietuvos gydytojo žurnale“ 2020 m. Nr. 4.