Dr. Dovilė Ražanskaitė-Virbickienė,
LSMUL KK Endokrinologijos klinika
Lėtinė inkstų liga (LIL) sunkina cukrinio diabeto (CD) eigą ir yra susijusi su padidėjusiu sergamumu bei mirštamumu dėl širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL). Pacientams, sergantiems 2 tipo CD ir LIL, skiriamas gydymas turi būti gerai toleruojamas, veiksmingas ir saugus. Sutrikusi inkstų funkcija mažina renalinį insulino katabolizmą, todėl, siekiant sumažinti hipoglikemijos riziką, yra labai svarbu kruopščiai titruoti skiriamo insulino preparato dozę. Analizuojant BRIGHT klinikinio tyrimo duomenis kilo hipotezė, ar insulino glargino 300 V/ml (Gla-300) ir insulino degludeko 100 V/ml (IDeg-100) poveikis gali būti priklausomas nuo inkstų funkcijos. Subanalizės rezultatai parodė, kad 2 tipo CD sergančių pacientų, kurių glomerulų filtracijos greitis 2, Gla-300 grupėje HbA1c sumažėjo labiau, nedidėjant hipoglikemijos rizikai, nei IDeg-100 grupėje.
Diabetinės nefropatijos svarba ir diagnostika
Diabetinė nefropatija (DN) yra viena svarbiausių diabeto lėtinių smulkiųjų kraujagyslių komplikacijų, sukelianti lėtinę inkstų ligą ir paskutinės stadijos inkstų nepakankamumą. Šiai cukrinio diabeto komplikacijai būdingas padidėjęs išskiriamo albumino kiekis (vidutinė albuminurija, kuri vėliau progresuoja į didelę albuminuriją), mažėjantis glomerulų filtracijos greitis (GFG) ir padidėjęs arterinis kraujo spaudimas. DN pasireiškia maždaug 20–40 proc. sergančiųjų diabetu ir prasideda praėjus 10–15 metų nuo susirgimo 1 tipo CD ar dar anksčiau sergant 2 tipo CD, todėl dažnai gali likti tiesiog nediagnozuota [1].
Diagnozuojant DN vertinama albumino ekskrecija su šlapimu tiriant albumino kiekį paros šlapime (>30 mg/ 24 val.) arba albumino ir kreatinino santykį vienkartiniame, pageidautina, rytiniame šlapime (>30 mg/g ar >3 mg/mmol). DN diagnozuoti reikalingi du patologiniai tyrimai iš trijų mėginių, atliktų per 3–6 mėnesius. DN kaip LIL diagnozuojama nustačius sumažėjusį GFG (aGFG 2) ir/ ar padidėjusią albumino ekskreciją su šlapimu, persistuojančią daugiau kaip 3 mėnesius, nesant kitų inkstų ligų [1]. GFG rekomenduojama skaičiuoti pagal CKD-EPI (angl. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, 2009) formulę. Normalus GFG dar nepaneigia inkstų ligos galimybės. Senstant GFG natūraliai mažėja 0,75–1 ml/min. per metus.
DN kaip LIL klasifikacija ir progresavimo rizika vertinama pagal 2013 m. KDIGO klinikines praktines rekomendacijas (1 pav.) atsižvelgiant į aGFG ir albuminuriją [2]. Žalia spalva reiškia, kad ligos progresavimo rizika yra maža, geltona – vidutiniškai padidėjusi rizika (R-2), oranžinė – didelė rizika (R-3), raudona – labai didelė rizika (R-4).
Nefrologo konsultacija rekomenduojama nustačius netipinę DN eigą, neradus esamų pakitimų šlapime priežasties, staiga blogėjant inkstų funkcijai ir esant GFG
Lėtinė inkstų liga ir hipoglikemija
DN kaip LIL yra nepriklausomas tiek širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL), tiek hipoglikemijos rizikos veiksnys. Hipoglikemija yra viena iš svarbiausių ir dažniausiai pasitaikančių CD sergančių pacientų būklių, kuri kartu su LIL yra susijusi su padidėjusiu pacientų sergamumu ir mirštamumu, ypač sergant ŠKL [3, 4].
Dėl besikartojančių hipoglikemijos įvykių gali atsirasti hipoglikemijos baimė, tuomet pacientai sąmoningai stengiasi palaikyti didesnes glikemijas ir suprastėja diabeto kontrolė. 2 tipo CD ir LIL sergantiems pacientams reikalingas gerai toleruojamas, efektyvus ir hipoglikemijos rizikos nedidinantis, gliukozės kiekį kraujyje mažinantis gydymas. Žinoma, kad gera 2 tipo CD sergančių pacientų glikemijos kontrolė, mažesni glikemijų svyravimai ir retesni hipoglikemijų įvykiai gali sulėtinti LIL progresavimą [5].
Reikalavimai hipoglikemizuojamajam gydymui: efektyvumas ir saugumas
Nors pastaraisiais dešimtmečiais sparčiai didėja sergamumas 2 tipo CD, tačiau mažėja DN sukelto sunkaus inkstų nepakankamumo atvejų ir tai susiję su naujų veiksmingesnių bei saugesnių vaistų atsiradimu [3]. LIL apsunkina ir apriboja CD gydymo strategijos parinkimą, nes kai kurie vaistai, tokie kaip metforminas, sulfonilkarbamidai, alfa gliukozidazės inhibitoriai ir natrio gliukozės nešiklio 2 inhibitoriai (SGLT-2i) šiems pacientams yra arba kontraindikuotini, arba nerekomenduojami dėl sutrikusios inkstų funkcijos, kuri gali būti hipoglikemijos, vaistų kaupimosi organizme arba nepakankamos glikemijos kontrolės priežastis [4]. Baziniai ir/ ar greitai veikiantys insulino preparatai išlieka gydymo galimybe tiek ankstyva, tiek ir sunkesne LIL sergantiems pacientams dėl fiziologinio metabolizmo reguliavimo imitacinio poveikio. Tačiau pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi ir sumažėjęs renalinis insulino katabolizmas, būtina kruopščiai titruoti skiriamų hipoglikemizuojamųjų vaistų, taip pat ir insulino, dozes, siekiant sumažinti hipoglikemijos riziką. Dėl šių priežasčių yra tikslinga ieškoti saugiausių gydymo insulinu galimybių pacientams, sergantiems CD ir LIL.
Antros kartos baziniai insulino analogai – insulinas glarginas (300 V/ml (Gla-300) ir insulinas degludekas 100 V/ml (IDeg-100) – pasižymi stabilesniu ir ilgesniu farmakokinetiniu bei farmakodinaminiu poveikiu nei pirmos kartos analogai, tokie kaip insulinas glarginas 100 V/ml (Gla-200) [6, 7]. Tyrimai rodo, kad Gla-300 veikia tolygiau, tiksliau imituoja bazinio insulino poveikį gliukozės bei lipidų apykaitai ir efektyviau slopina gliukagono poveikį nei Gla-100 [8, 9]. Tiek EDITION, tiek BEGIN klinikinių tyrimų rezultatai parodė, kad vartojant Gla-300 arba IDeg-100 glikemijos kontrolė panaši ir labiau sumažėja hipoglikemijos rizika nei vartojant Gla-100 [10–13]. Manoma, kad IDeg-100 turi panašų farmakokinetinį poveikį tiek inkstų funkcijos sutrikimų turintiems, tiek ir neturintiems pacientams [14].
BRIGHT klinikinis tyrimas. Ar Gla-300 ir IDeg-100 poveikiui turi įtakos inkstų funkcija?
Atliekant BRIGHT klinikinį tyrimą, kuriame lygintas Gla-300 ir IDeg-100 poveikis 2 tipo CD sergantiems ir anksčiau insulino preparatų nevartojusiems pacientams, nustatytas panašus glikemijos kontrolės pagerėjimas ir hipoglikemijos dažnio sumažėjimas viso tyrimo metu, nepriklausomai nuo vartoto preparato, tačiau Gla-300 vartojimas buvo susijęs su mažesne bet kuriuo paros metu (24 val.) pasireiškiančia hipoglikemijos rizika (≤3,9 ir
Tyrimo struktūra ir dalyviai
BRIGHT studijos struktūra ir metodai buvo aprašyti ankstesniame tyrime [15]. Trumpai apibrėžiant, BRIGHT (NCT02738151) klinikinis tyrimas buvo daugiacentris, laisvai prieinamas, atsitiktinių imčių, aktyviai kontroliuojamas, 24 savaičių trukmės tyrimas, kuriame dalyvavo suaugę (≥18 metų amžiaus) asmenys, sergantys nekontroliuojamu 2 tipo CD ir vartojantys geriamuosius hipoglikemizuojamuosius vaistus (su GLP-1 receptorių agonistu ar be jo) stabiliomis dozėmis bent 3 mėnesius. Tiriamieji atsitiktine tvarka buvo suskirstyti į dvi grupes santykiu 1:1, skiriant vakarines Gla-300 (n=466) arba IDeg-100 (n=463) dozes.
Dozės buvo titruojamos ne rečiau kaip kartą per savaitę, tačiau ne dažniau kaip kas 3 dienas, palaikant plazmos gliukozės koncentraciją 4,4–5,6 mmol/l ir siekiant išvengti hipoglikemijos.
Baigtys
Pirminė BRIGHT tyrimo baigtis buvo HbA1c pokytis nuo pradinio lygio iki 24 tyrimo savaitės [15]. Iš anksto buvo suformuoti keli pirminės baigties analizės pogrupiai (amžius (*2), HbA1c (*2). Šioje BRIGHT tyrimo subanalizėje pagrindinis dėmesys buvo skiriamas rezultatams, kurie gauti skirtinguose inkstų funkcijos pogrupiuose (aGFG ≥90 (normali inkstų funkcija), 60–90 (šiek tiek sumažėjusi) ir 2 (vidutiniškai/ labai sumažėjusi)). Be HbA1c, taip pat buvo analizuojami ir antriniai preparatų efektyvumo požymiai, tokie kaip glikemijos vidurkio kitimas per 24 valandas (matuojant 8 kartus per dieną) ir glikemijos kitimas nevalgius viso tyrimo laikotarpiu 24 savaites bei 8 taškų glikemijos matavimo profilio palyginimas tyrimo pradžioje ir pabaigoje – 24 savaitę. Glikemijos matuotos savikontrolės aparatais.
Pagrindinis tyrimo saugumo kriterijus buvo patvirtintų hipoglikemijų dažnis (≤3,9mmol/l ar
Rezultatai
BRIGHT klinikiniame tyrime dalyvavo 466 pacientai, vartoję Gla-300, ir 463, vartoję IDeg-100. Vienas pacientas, kuriam nebuvo nustatytas pradinis aGFG, iš tolesnės analizės buvo pašalintas.
Pradiniai tiriamųjų kriterijai buvo lyginami dviejų skirtingų preparatų grupių suplanuotuose pogrupiuose pagal nustatytą inkstų funkciją (1 lentelė). Visgi tarp tiriamųjų pogrupių buvo nustatyta keletas skirtumų. Tiriamieji, kuriems buvo diagnozuota sutrikusi inkstų funkcija, buvo vyresnio amžiaus, ilgiau sirgo diabetu ir jiems dažniau buvo nustatyta diabetinės nefropatijos diagnozė, palyginti su tais, kurių inkstų funkcija buvo nesutrikusi. Skirtingo gydymo grupėse buvo lyginamas ir sulfanilšlapalo preparatų vartojimas:2pogrupyje juos vartojo daugiau nei 60 proc. tiriamųjų.
HbA1c
Pogrupiuose buvo vertinama amžiaus, lyties, KMI, HbA1c, diabeto trukmės ir inkstų funkcijos įtaka HbA1c mažėjimui, lyginant Gla-300 su IDeg-100 (2 pav.). Gydymo efektyvumo heterogeniškumas buvo pastebėtas tik aGFG pogrupiuose (p = 0,02), tam prireikė šių rezultatų papildomos aposteriorinės analizės.
aGFG 2pogrupyje Gla-300 vartojimas buvo susijęs su reikšmingai didesniu HbA1c sumažėjimu nuo pradinio lygio iki 24 tyrimo savaitės (nuo 8,58 iki 6,94 proc.), palyginti su IDeg-100 (nuo 8,3 iki 7,28 proc.) (2 pav.). Kituose pogrupiuose HbA1c per 24 savaites panašiai sumažėjo skiriant abu preparatus. 12 ir 24 tyrimo savaitę pasiekto tikslinio HbA1c(
Glikemijos matavimas savikontrolės priemonėmis
aGFG 2pogrupyje nevalgius ir per 24 val. glikemijos vidurkiai (matuojant 8 kartus) sumažėjo panašiai kaip ir HbA1c. Tyrimo pradžioje 8 taškų glikemijos profiliai buvo panašūs visuose suplanuotuose pogrupiuose lyginant Gla-300 su IDeg-100, tačiau 24-ąją tyrimo savaitę pastebėta mažesnių glikemijų po pietų ir prieš vakarienę tendencija vartojant Gla-300 (3 pav.).
Hipoglikemija
Didesnis hipoglikemijų dažnis buvo stebimas mažėjant inkstų funkcijos rodikliams. Skirtinguose aGFG pogrupiuose nenustatyta reikšmingų skirtumų vertinant patvirtintų hipoglikemijų (2pogrupyje, kuriame buvo pastebėti HbA1c mažėjimo skirtumų (3 pav.). Tačiau reikšmingų skirtumų pastebėta vertinant bet kurio paros meto (24 val.) ir naktinių (00:00–05:59) hipoglikemijų (≤3,9 mmol/l) dažnį aGFG ≥90 ml/min./1,73m2 pogrupyje – Gla-300 buvo susijęs su mažesniu hipoglikemijos pasireiškimo dažniu nei IDeg-100
Hipoglikemija pasireiškė panašiu dažniu aktyvaus dozės titravimo (0–12 savaitės) bei pastovaus dozavimo (13–24 savaitės) periodais, kaip ir visos studijos laikotarpiu (24 savaitės).
Insulino dozavimas
Kiekviename inkstų funkcijos pogrupyje vidutinė pradinė Gla-300 dozė buvo didesnė nei IDeg-100 (0,2 V/kg Gla-300 ir 10 V IDeg-100) ir tas skirtumas išliko viso tyrimo metu. Abiejų preparatų paros dozės išliko didesnės pacientų, kurių inkstų funkcija normali, pogrupyje, palyginti su sergančiųjų vidutiniu/ sunkiu inkstų nepakankamumu pogrupiu. Įdomu tai, kad mažesnės Gla-300 dozės buvo skiriamos aGFG 60–90 ml/min./1,73m2 pogrupyje, palyginti su aGFG ≥90 ml/min./1,73m2, bet aGFG2 pogrupyje dozė toliau nebemažėjo. IDeg-100 grupėje buvo stebimas skirtingų (mažėjančių) vaisto dozių poveikis visuose inkstų funkcijos sutrikimo (lengvo/ vidutinio/sunkaus) pogrupiuose.
Visuose inkstų funkcijos pogrupiuose dažnesnis insulino dozės pakeitimas buvo susijęs su Gla-300 vartojimu ir dažniausiai aGFG2pogrupyje.
Aptarimas
Plačiau skaitykite „Lietuvos gydytojo žurnale“ 2020 m. Nr. 4.