Gydytoja endokrinologė Vita Lizdenienė,
LSMUL KK Endokrinologijos klinika
Per pastaruosius du dešimtmečius suvokimas apie 2 tipo cukrinį diabetą (CD) ir jo gydymą smarkiai pagerėjo. Galima teigti, jog šiandien vyksta diabeto gydymo perversmas: keičiasi tiek supratimas apie ligą, tiek gydymo tikslai, vaistų skyrimo kriterijai ir eiliškumas.
Paskutiniųjų metų tyrimai parodė, kad, tam tikrais medikamentais mažinant gliukozės kiekį kraujyje, didėja sergamumas miokardo infarktu bei mirties rizika. Todėl šiuo metu Amerikos ir Europos vaistų agentūros rekomenduoja atlikti naujų antidiabetinių medikamentų kardiovaskulinio saugumo klinikinius tyrimus, įrodančius, kad naujieji vaistai nedidina širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) rizikos. Tad parenkant CD gydymą svarbiausi gydymo tikslai turėtų būti gerinti paciento išgyvenamumo prognozę, tai yra mažinti mirtingumą, stabdyti ŠKL, lėtinių CD komplikacijų vystymąsi ir/ ar progresavimą, apsaugoti nuo miokardo infarkto, o ne tik mažinti gliukozės kiekį kraujyje [1, 2].
Įrodymais grįstas poveikis
Naujausiame Amerikos diabeto asociacijos (ADA) ir Europos diabeto tyrimų asociacijos (EASD) ekspertų 2019 m. paskelbtame dokumente tokius įrodymus turi medikamentai, priklausantys dviem skirtingoms vaistų grupėms. Tai natrio ir gliukozės nešiklio 2 inhibitoriai (SGLT2i) ir į gliukagoną panašaus peptido-1 receptorių agonistai (GLP-1 RA). Šis pasaulinio lygio ekspertų sutarimas išskirtinis ir tuo, kad ekspertai ne tik reitingavo vaistų grupes, bet ir, remdamiesi klinikiniais tyrimais, įvardijo, kurie grupės atstovai yra pranašesni už kitus. Renkantis GLP-1 receptorių agonistų grupės vaistą, ADA/ EASD rekomenduoja rinktis tokį, kuris turi tvirtus įrodymus, jog mažina širdies ir kraujagyslių ligų riziką, – liragliutidą, semagliutidą, dulagliutidą [1, 2].
ADA ir EASD sutarime rekomenduojamas individualizuotas į pacientą orientuotas požiūris parenkant tinkamą hipoglikemizuojantį vaistinį preparatą. Todėl prieš paskiriant medikamentą svarbu apsvarstyti jo veiksmingumą ir įvertinti pagrindinius paciento veiksnius: 1) įvertinti gretutines ligas (aterosklerozinę širdies kraujagyslių ligą (ASŠKL), veiksnius, didinančius ASŠKL riziką, lėtinę inkstų ligą (LIL), širdies nepakankamumą (ŠN); 2) hipoglikemijos riziką; 3) poveikį svoriui; 4) šalutinius poveikius; 5) kainą; 6) paciento pageidavimus [1–3]. Pirmo pasirinkimo vaistas susirgus 2 tipo CD išlieka metforminas (nebent yra kontraindikacijų). Daugeliui pacientų tai bus monoterapija kartu su gyvenimo būdo korekcija [1,4]. Kadangi 2 tipo CD daugeliui pacientų yra progresuojanti liga, optimalius glikemijos rodiklius palaikyti monoterapija dažnai įmanoma tik kelerius metus, vėliau būtina pradėti kombinuotą gydymą vaistų deriniais. Medikamentas, kuriuo bus papildytas gydymas metforminu, parenkamas pirmiausia atsižvelgiant į paciento gretutines ligas: ASŠKL, ŠN ar LIL [1,3].
Cukrinio diabeto gydymas atsižvelgiant į gretutines ligas
Jei 2 tipo CD sergančiam pacientui diagnozuota ASŠKL, LIL ar ŠN ar yra didelės rizikos veiksnių, nepriklausomai nuo esamo HbA1c ar individualaus HbA1c tikslo, atitinkamai pagal vyraujančią gretutinę patologiją CD gydymui kartu su metforminu rekomenduojama skirti GLP-1 RA ar SGLT2i [1]. Dominuojant ASŠKL pirmenybė teikiama GLP-1 RA, kurio nauda širdžiai ir kraujagyslėms yra įrodyta. Esant 2 tipo CD ir diagnozuotai ASŠKL (miokardo infarktas, išeminis insultas, nestabilioji krūtinės angina su EKG pakitimais, miokardo išemija atliekant KT ar fizinio krūvio mėginį, vainikinių, miego ar periferinių kraujagyslių revaskuliarizacija), kada yra didžiausia grėsmė širdžiai ir kraujagyslėms, siekiant ją sumažinti, GLP-1 RA rekomenduojami kaip pirmo pasirinkimo vaistas. Jei 2 tipo CD sergančiam pacientui, kuriam ŠKL nėra, bet yra didelės rizikos veiksnių ja susirgti, t. y paciento amžius ≥55 metai, nustatytas bent vienas iš šių pakitimų: kairiojo skilvelio hipertrofija, vainikinių, miego, kojų arterijų stenozė >50 proc. – tokiu atveju ŠKL rizikai mažinti rekomenduojama skirti GLP-1 RA, kurio nauda širdžiai ir kraujagyslėms yra įrodyta [1, 3]. Jei gydant HbA1c išlieka per didelis, rekomenduojama toliau intensyvinti gydymą ir skirti ŠKL saugius medikamentus: pridėti SGLT2i, kurio nauda širdžiai ir kraujagyslėms yra įrodyta, bazinį insuliną, TZD ar SŠ [1, 2].
2 tipo CD pacientams, kuriems dominuoja ŠN ar LIL, pirmumas skiriamas SGLT2i. Pacientams, tiek sergantiems ASŠKL, tiek ne, jei yra ŠN su sumažėjusia kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija (
Svorį mažinantis ir kiti poveikiai
Jei pacientas neserga ASŠKL, ŠN, LIL, parenkant kitą medikamentą prie metformino būtina įvertinti jo riziką sukelti hipoglikemijas ir svorio augimą.
ADA ir EASD rekomendacijose [2] GLP-1 RA išreitinguoti pagal efektyvumą mažinant svorį (pradedant nuo efektyviausio): semagliutidas > liragliutidas > dulagliutidas > pailginto veikimo eksenatidas > liksisenatidas.
Tiek GLP-1 RA, tiek SGLT2i turi svorį mažinantį poveikį. SGLT2i svoris mažinamas per gliukozurijos mechanizmą. GLP-1 RA svorį mažina fiziologiškai slopindami alkį ir apetitą. Tyrimai parodė, kad svoris labiau sumažėja vartojant GLP-1 RA nei SGLT2i. Dvigubai aklas atsitiktinių imčių tyrimas, kuriame lygintas GLP-1 RA semagliutido 1 mg/sav. ir SGLT2i kanagliflozino 300 mg/p. poveikis HbA1c ir svorio pokyčiams. Abu medikamentai buvo vartojami kartu su metforminu 52 savaites. Nustatyta, kad semagliutidas statistiškai reikšmingai efektyviau sumažino HbA1c ir svorį, palyginti su kanagliflozinu [7].
Šiuo metu Lietuvoje tebegalioja ,,Cukrinio diabeto ambulatorinio gydymo kompensuojamaisiais vaistais tvarkos aprašas“, patvirtintas 2012 metais. Juo remiantis, galimybė rinktis kompensuojamąjį individualizuotą, pacientui palankiausią gydymą tampa trečiaeile, t. y. parenkant kaip trečią medikamentą kartu su metforminu (Met) ir/ ar sulfanilšlapalo (SŠ) dariniu tuo atveju, jei gydant CD ne trumpiau kaip 3 mėn. Met ir SŠ ar tik SŠ (jei gydymas Met kontraindikuotinas ar netoleruojamas) HbA1c išlieka 7 proc. ar daugiau [5]. Nors vaistų kompensavimo sistema netobula, gydytojo pareiga yra supažindinti pacientą su jam tinkamiausiu, optimaliu gydymo variantu ir jį pasiūlyti.
GLP-1 RA, nelygu gliukozės kiekis, stimuliuoja insulino ir mažina gliukagono sekreciją, sukelia sotumo jausmą, mažina svorį, kai kurie GLP-1 RA lėtina aterosklerozės progresavimą. GLP-1 RA struktūriniai skirtumai lemia medikamentų veikimo trukmę, jų struktūra ir dozavimas gali turėti įtakos vaisto efektyvumui mažinant gliukozės kiekį kraujyje ir svorio mažėjimui, taip pat šalutinėms reakcijoms bei poveikiui širdies ir kraujagyslių sistemai. Semagliutidas, dulagliutidas ir pailginto veikimo eksenatidas yra skiriami vieną kartą per savaitę. Liragliutidas ir liksisenatidas skiriami vieną kartą per dieną, greito atpalaidavimo eksesenatidas – du kartus per dieną. GLP-1 RA puikiai mažina gliukozės kiekį, tačiau skirtingų šios grupės medikamentų efektyvumas skiriasi.
GLP-1 RA saugumo tyrimai įrodė, kad semagliutidas, liragliutidas ir dulagliutidas mažina ŠKL riziką sergant 2 tipo cukriniu diabetu, todėl ir rekomenduojami ADA ir EASD rekomendacijose [1]. Manoma, kad GLP-1 RA pasižymi antiaterogeniniu poveikiu (2 pav.).
Dažniausiai GLP-1 receptorių agonistų sukeliami šalutiniai poveikiai yra pykinimas, vėmimas ir viduriavimas, tačiau tęsiant vartojimą jie mažėja. GLP-1 RA sukelia minimalią hipoglikemijos riziką, bet ji gali padidėti gydant kartu su sulfanilšlapalo preparatais ar insulinu. Priešingai, nei buvo teigiama anksčiau, šiuo metu nėra įrodymų, jog GLP-1 RA reikšmingai didina pankreatito, kasos vėžio ar kaulų ligų riziką, tačiau yra duomenų, jog didėja rizika sirgti tulžies pūslės ligomis [2].
Semagliutido veikimo mechanizmai
Semagliutidas – GLP-1 analogas, kurio GLP-1 sekos homologija 94 proc. atitinka žmogaus. Semagliutidas veikia kaip GLP-1 RA, kuris selektyviai susieja ir suaktyvina GLP-1 receptorių – natūralaus GLP-1 taikinį. Semagliutidas sumažina gliukozės koncentraciją kraujyje priklausomai nuo gliukozės skatindamas insulino sekreciją ir sumažindamas gliukagono sekreciją, kai gliukozės koncentracija kraujyje yra didelė. Gliukozės kiekio kraujyje sumažinimo mechanizmui taip pat priklauso nežymiai sulėtėjęs skrandžio išsituštinimas ankstyvoje fazėje pavalgius. Hipoglikemijos metu semagliutidas sumažina insulino sekreciją ir nepablogina gliukagono sekrecijos. Šis preparatas mažina kūno svorį ir riebalų masę sumažinto energijos suvartojimo mechanizmu, kuriam priklauso ir bendrai sumažėjęs apetitas [8]. Be to, semagliutidas sumažina riebių maisto produktų poreikį. Klinikinių tyrimų metu semagliutidas turėjo teigiamą poveikį plazmos lipidams, sumažino sistolinį kraujospūdį ir uždegimą [11]. Atliekant tyrimus su gyvūnais nustatyta, kad semagliutidas slopina aterosklerozės vystymąsi, neleisdamas susidaryti plokštelėms aortoje ir sumažindamas uždegimą plokštelėse.
Veiksmingumo įrodymai
Semagliutido 0,5 mg ir 1 mg kartą per savaitę veiksmingumas ir saugumas buvo įvertinti atlikus šešis atsitiktinių imčių kontroliuojamus IIIa fazės tyrimus, kuriuose dalyvavo 7 215 pacientų, sergančių 2 tipo CD (4 107 buvo gydomi semagliutidu). Penkių tyrimų (SUSTAIN 1–5) pagrindinis tikslas buvo glikeminio veiksmingumo įvertinimas, o vieno tyrimo (SUSTAIN 6) pagrindinis tikslas – poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai.
Semagliutidas sumažina gliukozės koncentraciją nevalgius ir pavalgius. Pacientams, sergantiems 2 tipo CD, gydant 1 mg semagliutidu, gliukozės koncentracija sumažėjo absoliučiai, palyginti su pradine (mmol/l), ir santykinai, palyginti su placebu (%), vertinant gliukozės kiekį nevalgius (1,6 mmol/l, sumažėjimas 22 proc.), praėjus 2 valandoms po valgio (4,1 mmol/l, sumažėjimas 37 proc.), vidutinę gliukozės koncentraciją per 24 valandas (1,7 mmol/l, sumažėjimas 22 proc.) ir gliukozės kiekio nuokrypius 3 valgių laikotarpiu (0,6–1,1 mmol/l), palyginti su placebu. Semagliutidas sumažino gliukozės kiekį kraujyje nevalgius po pirmosios dozės. Semagliutidas pagerina beta ląstelių funkciją. Palyginti su placebu, semagliutidas pagerino pirmosios ir antrosios fazių insulino atsaką, atitinkamai padidindamas jo kiekį 3 ir 2 kartus, ir padidino didžiausią beta ląstelių sekrecijos funkciją 2 tipo CD sergantiems pacientams. Be to, gydant semagliutidu, insulino koncentracija nevalgius padidėjo, palyginti su koncentracija vartojant placebą [8]. Šis vaistinis preparatas labiau nei placebas sumažino trigliceridų ir labai mažo tankio lipoproteinų (LMTL) cholesterolio koncentraciją atitinkamai 12 ir 21 procentų. Trigliceridų ir LMTL cholesterolio atsiradimas užvalgius riebaus maisto sumažėjo >40 proc.[8, 11].
Semagliutido 0,5 mg ir 1 mg vieną kartą per savaitę ir atitinkamai dulagliutido 0,75 mg ir 1,5 mg vieną kartą per savaitę veiksmingumas ir saugumas palygintas tyrime su 1 201 pacientu. Pirminė tyrimo baigtis buvo HbA1c rodiklio vertės pokytis, antrinė – svorio kitimas. Abi baigtys vertintos 40 tyrimo savaitę.
Tyrimo rezultatai atskleidė, kad HbA1csumažėjo 1,5 proc. 0,5 mg semagliutido grupėje, palyginti 1,1 proc. 0,75 mg dulagliutido grupėje [95 % PI – 0,55 iki –0,25]; p
Taigi tyrime nustatyta, kad tiek mažomis, tiek didelėmis dozėmis skiriamas semagliutidas efektyviau nei dulagliutidas mažino HbA1c ir svorį [9].
Vartojimo rekomendacijos
Pradinė semagliutido dozė yra 0,25 mg kartą per savaitę. Praėjus ne mažiau kaip 4 savaitėms dozę reikia didinti iki 0,5 mg kartą per savaitę. Bent 4 savaites pavartojus po 0,5 mg kartą per savaitę, dozę galima didinti iki 1 mg kartą per savaitę, kad geriau būtų kontroliuojamas gliukozės kiekis kraujyje [10]. Šiuo metu Lietuvoje 0,5 mg semagliutido dozuotė nėra kompensuojama. Semagliutidas turi būti leidžiamas vieną kartą per savaitę bet kuriuo paros metu, valgant arba nevalgius po oda į pilvą, šlaunį arba žastą. Saugu vartoti ir esant inkstų funkcijos sutrikimui, galima skirti net esant sunkiam inkstų pažeidimui ir vaisto dozės koreguoti nereikia, nerekomenduojama skirti esant paskutinės stadijos inkstų funkcijos nepakankamumui. Pacientams, kuriems sutrikusi kepenų funkcija, dozės koreguoti nereikia [10].
Atliekant tyrimą, kuriame buvo vartojamas vienas semagliutidas, sunkios hipoglikemijos nebuvo stebėta [8]. Sunki hipoglikemija pasireiškė pirmiausia tada, kai semagliutidas buvo vartotas kartu su sulfonilkarbamidu (1,2 proc. tiriamųjų, 0,03 reiškinio per paciento metus) ar insulinu (1,5 proc. tiriamųjų, 0,02 reiškinio per paciento metus). Stebėta keletas epizodų (0,1 proc. tiriamųjų, 0,001 reiškinio per paciento metus), pasireiškusių semagliutidą skiriant kartu su kitais nei sulfonilkarbamidai geriamaisiais vaistais nuo diabeto [10].
Primenama, jog Lietuvoje kompensuojami GLP-1 RA agonistai skiriami tik tiems pacientams, kurių KMI lygus arba didesnis nei 32 kg/m2 ir HbA1c yra 7,5 proc. arba daugiau, kaip trečias arba kaip antras vaistas CD gydyti, jei metforminas netoleruojamas arba yra jo vartojimo kontraindikacijų. Po 6 mėn. gydymas šiuo vaistu tęsiamas tiems pacientams, kurių HbA1c ir kūno masės rodikliai pagerėjo, t. y. HbA1c sumažėjo 1 arba daugiau proc., palyginti su buvusiu gydymo pradžioje rodikliu, arba tapo3 proc., palyginti su kūno mase, kuri buvo prieš pradedant gydymą šiuo vaistu. GLP-1 agonistai neskiriami kartu su insulino preparatais, TZD ir DPP-4 [5].
Apibendrinimas
Gera glikemijų kontrolė turi būti tiek paciento, tiek gydytojo siekiamybė. Šių dienų pasaulinės COVID-19 pandemijos akistatoje, kada CD sergantys pacientai patenka į itin didelę rizikos grupę, atlikta didelės apimties retrospektyvinė analizė pateikė gerų žinių, jog mirtingumo rizika nuo COVID-19 sumažėja net 86 proc. esant gerai glikemijos kontrolei [12]. Šiandien turėdami reikiamus įrankius – inovatyvius gliukozės kiekį mažinančius medikamentus, galime pasiekti net tik puikių glikemijos kontrolės rodiklių, bet ir sumažinti CD komplikacijų, ŠKL riziką, užkirsti kelią didiesiems širdies ir kraujagyslių įvykiams, sumažinti mirtingumo nuo jų riziką, individualizuotai žvelgdami į pacientą.
Plačiau skaitykite „Lietuvos gydytojo žurnale“ 2020 m. Nr. 6.