Doc. dr. Vilma Jūratė Balčiūnienė,
LSMUL KK Akių ligų klinikos Tinklainės ligų sektoriaus vadovė
Tinklainė – tai plonas, šviesai jautraus nervinio audinio sluoksnis, išklojantis akies obuolio vidų. Joje esantys fotoreceptoriai šviesos signalą paverčia impulsais, kurie regos nervu plinta į galvos smegenis ir ten generuoja vaizdo suvokimą. Anatomiškai išskiriama centrinė tinklainės dalis, dar kitaip vadinama makula arba geltonąja dėme, ir tinklainės periferija. Geltonoji dėmė yra atsakinga už centrinį regėjimo aštrumą. Sutrikus jos funkcijai, žmogus negali skaityti, atpažinti veidų ir kitų detalesnių objektų. Likusi tinklainė atsakinga už akiplotį. Jis padeda orientuotis aplinkoje. Senstant ar dėl sisteminių ligų žmogaus akyse vyksta pakitimai, kurie sukelia regėjimo sutrikimus. Oftalmologai šiuos pokyčius vertina tirdami akių dugną.
Akių dugno vaizdinė diagnostika, apimanti oftalmoskopiją, akių dugno fotografavimą, fluorescencinę ar indociano žaliojo angiografiją, optinę koherentinę tomografiją ir jos angiografiją, yra labai svarbi tiriant tinklainės ligas, ypač pacientams, sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis ar cukriniu diabetu. Tai, ką oftalmologai nustato tirdami ir vertindami akių dugną, gali sufleruoti apie viso organizmo ligas. Pirmieji cukrinio diabeto sukelti kraujagyslių pokyčiai ar Alzheimerio ligos požymiai gali būti nustatomi net ne endokrinologų ar neurologų, o oftalmologų, tiriančių akies dugną.
Dažniausiai centrinį regėjimo sutrikimą lemiančios ligos yra amžinė geltonosios dėmės degeneracija, diabetinė retinopatija ir diabetinis geltonosios dėmės paburkimas bei tinklainės venų nepraeinamumas ir jų sukeltas geltonosios dėmės paburkimas.
Amžinė geltonosios dėmės degeneracija
AGDD paplitimas, etiopatogenezė ir rizikos veiksniai
Amžinė geltonosios dėmės degeneracija (AGDD) – tai tinklainės centrinės srities – geltonosios dėmės (gr. macula) pažeidimas, dėl kurio smarkiai pablogėja ir negrįžtamai prarandamas centrinis matymas. Visada pažeidžiamos abi akys, tačiau jų pažeidimai gali būti nevienodo stiprumo. Tai dažniausia išsivysčiusių pasaulio šalių gyventojų aklumo priežastis ir pagrindinė priežastis, sukelianti vyresnių nei 60 metų amžiaus žmonių aklumą [1].
Ankstyvos stadijos AGDD požymiai – tinklainės ląstelių nykimas, drūzų atsiradimas ir pigmentiniai pokyčiai makuloje. Kai kuriems žmonėms AGDD progresuoja lėtai, bet kartais gali progresuoti ir labai greitai. Vėlyvųjų stadijų AGDD gali būti dviejų formų – neovaskulinė (eksudacinė, šlapia) arba atrofinė (sausa), abi jos lemia centrinio matymo praradimą.
AGDD paplitimas svyruoja nuo 0,2 proc. tarp 55–64 metų ligonių iki 13 proc. tarp vyresnių nei 85 metų ligonių [2, 3]. Jungtinės Karalystės 2003 metų aklųjų registro duomenimis, 50 proc. visų aklųjų nustatyta AGDD [4]. Jungtinėse Amerikos Valstijose 1,75 milijono žmonių, vyresnių nei 40 metų, serga AGDD [5]. Neovaskulinė AGDD forma sudaro tik 20 proc. visų AGDD atvejų, tačiau ji yra net 90 proc. aklumo atvejų priežastis [6].
Uždegimas ir kiti imuninio atsako veiksniai skatina tinklainės drūzų formavimąsi ir AGDD pasireiškimą. Komplemento sistema atlieka pagrindinį vaidmenį stimuliuojant uždegimą ir imuninį atsaką. Dauguma komplemento aktyvinimo komponentų – reguliatorių, kofaktorių, inhibitorių – randami tinklainės – gyslainės sandūroje jau esant pradinei AGDD. Lėtinio uždegimo komplemento sistemos reguliatorių mutacijos skatina AGDD progresavimą.
Sergant AGDD, tinklainės pigmentinio epitelio (TPE) lizosomose kaupiasi mažo molekulinio svorio fototoksiniai, oksidaciniai melanino oligomerai, kurie slopina fotoreceptorių išorinių segmentų suskaidymą. Taip formuojasi ir kaupiasi lipofuscinas, skatinantis AGDD progresavimą. Lipofuscinas slopina lizosomų fermentų aktyvumą, blokuoja citochromoksidazę ir stabdo audinių kvėpavimą mitochondrijose, ardo lizosomų membranas – šioms plyšus išsiliejęs turinys pažeidžia visą ląstelę – įvyksta jos apoptozė. Vienos akies AGDD didina antrosios akies AGDD tikimybę 87 proc., jei yra vėlyvos stadijos AGDD vienoje akyje, 82 proc. atvejų pokyčių antrojoje akyje atsiranda per ketverius metus.
Tinklainės hipoksija yra pagrindinis veiksnys, skatinantis neovaskuliarizaciją. Atsiradus audinių išemijai, didėja kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (KEAF) sekrecija ir kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus raiška. KEAF skatina vazodilataciją, didina kraujagyslių pralaidumą ir proteazių aktyvumą. Taip sudaromos sąlygos naujadarinių kraujagyslių tinklo plėtrai į gretimus audinius ir šio kraujagyslinio tinklo pasikeitimui. Iš tokių kraujagyslių dažnai kraujuoja, jų sienelės praleidžia skysčius, auga fibrozinis audinys, tinklainė paburksta, blogėja regėjimas.
Pagrindinis AGDD rizikos veiksnys – amžius, senėjimas bei genetiniai veiksniai [7, 8]. Kiti veiksniai, kurių ryšys su AGDD buvo įrodytas, yra lytis, etninė grupė, rainelės spalva ir rūkymas [9–13]. Veiksniai, kurie gali būti susiję su AGDD vystymusi, yra arterinė hipertenzija ir kitos aterosklerozės formos [14, 15], mažas antioksidantų (vitaminų C ir E, karoteno, liuteino ir cinko) kiekis [16, 17], hormonų pusiausvyra [18], ultravioletinių spindulių poveikis [19] ir alkoholio vartojimas [20].
AGDD ligos eiga
Geltonosios dėmės degeneraciniai pokyčiai pasireiškia drūzų formavimusi, TPE pokyčiais, TPE ir gyslainės choriokapiliarinio sluoksnio, Brucho membranos pažeidimu, centrinės duobutės geografine atrofija, eksudacine geltonosios dėmės degeneracija su gyslainės neovaskuliarizacija, TPE atšoka arba submakuliniais disko formos randiniais pokyčiais. Drūzos – koloidinių medžiagų (lipidų, fosfolipidų, kolageno) sankaupos, panašios į hialiną. Jos kaupiasi tinklainėje tarp Brucho membranos ir TPE. Šis procesas susijęs su TPE ląstelių ir fotoreceptorių progresuojančia degeneracija.
Drūzos sutrikdo deguonies apykaitą ir nulemia fotoreceptorių degeneraciją, o regėjimo funkcijų pažeidimas koreliuoja su pažeistų fotoreceptorių kiekiu. Drūzos skirstomos į kietąsias ir minkštąsias. Kietosios drūzos gali sukelti TPE ir choriokapiliarinio sluoksnio (toje vietoje, kur yra drūza) atrofiją. Minkštosios drūzos gali susilieti ir sukelti eksudacinę tinklainės pigmentinio epitelio, o vėliau ir neuroepitelio atšoką. Procesui progresuojant, įauga naujos kraujagyslės, kurios nulemia proceso perėjimą į eksudacinę hemoraginę stadiją.
AGDD jungia pokyčius, vykstančius organizmui senstant, su prisidėjusiais patologiniais pokyčiais, svarbiais šios ligos patogenezėje: patogeniniu oksidaciniu stresu, uždegimu, užląstelinės terpės pokyčiais, pakitusia TPE biologine veikla bei genetiniais veiksniais.
AGDD klasifikacija
Pagal AREDS (Age Related Eye Disease Study) AGDD skirstoma į šias stadijas:
- AGDD nėra– drūzų nėra arba yra keletas smulkių (
- Ankstyvoji AGDD – vienas arba visi iš šių simptomų: daugybinės smulkios drūzos, keletas vidutinio dydžio drūzų (63–124 mikronų skersmens) arba TPE pažeidimai; plačios vidutinio dydžio drūzos arba bent viena didelė drūza (125 mikronų skersmens ar didesnė), arba centrinės duobutės (fovea) nesiekianti geografinė atrofija;
- Vėlyvoji AGDD. Yra skiriamos dvi jos formos:
sausoji AGDD – geografinė TPE ir choriokapiliarinio sluoksnio atrofija, siekianti centrinę duobutę;
neovaskulinė, arba eksudacinė, kurią charakterizuoja gyslainės neovaskuliarizacija; TPE atšoka; disko formos randas.
AGDD gydymas
Kraujagyslių endotelio augimo faktorių inhibitoriai yra pagrindiniai vaistai gydant neovaskulinę AGDD. Sausos AGDD medikamentinio gydymo šiuo metu dar nėra. Pagrindinis AGDD gydymo tikslas yra kiek įmanoma išsaugoti regėjimą ir sumažinti jo praradimo sukeliamą fizinį bei emocinį ligonių pažeidžiamumą, optimizuoti jų gyvenimo kokybę. Oftalmologai turi atsižvelgti ne tik į nusistovėjusių ir naujai atsirandančių naujų gydymo metodų teikiamą naudą, bet ir į galimą riziką. Tik neovaskulinė AGDD gali būti gydoma ir pirmo pasirinkimo vaistai yra kraujagyslių endotelio augimo faktorių inhibitorių (anti-KEAF) intravitrealinės injekcijos.
Oftalmologijoje naudojami keli anti-KEAF vaistai: ranibizumabas (Lucentis), afliberceptas (Eylea) ir bevacizumabas (Avastin). Tik ranibizumabas ir afliberceptas yra skirti injekuoti į stiklakūnį, bevacizumabas šiai procedūrai nelicencijuotas. Naujai patvirtintas naujas vaistinis preparatas brolucizumabas (Beovu).
Prevencinis gydymas – modifikuojamų rizikos veiksnių (rūkymo, arterinės hipertenzijos, kūno masės indekso) veiksminga kontrolė gali ženkliai sumažinti AGDD išsivystymo riziką. Kita prevencijos kryptis yra maisto papildų vartojimas [33]. JAV Nacionalinio akių instituto atlikto perspektyviojo atsitiktinių imčių daugiacentrio klinikinio tyrimo AREDS-2 duomenimis, antioksidantų papildų (formulė: cinko oksidas – 25 mg, karotenoidai: liuteinas – 10 mg, zeaksantinas – 2 mg, vit. E – 400 TV, vit. C – 500 mg, vario oksidas – 2 mg per parą) vartojimas esant didelei AGDD rizikai per penkerius metus tyrimo dalyviams 25 proc. sumažino riziką išsivystyti vėlyvai AGDD ir su ja susijusiam regėjimo praradimui.
Šiuo metu rekomenduojama tokia prevencinio gydymo schema asmenims, vyresniems nei 50 metų, jei yra daug smulkių, vidutinių ar didelių drūzų, pigmentacijos pokyčių, kitoje akyje nustatyta vėlyva AGDD. Jei geltonojoje dėmėje nėra degeneracinių pakitimų – kasmetis stebėjimas, papildai nerekomenduojami.
Šiuo metu AGDD yra neišgydoma liga. Regėjimo praradimas dėl AGDD gali būti sustabdomas arba sulėtinamas, bet negali būti visiškai grąžintas. Gydytojai turi paaiškinti ligoniui, kaip gyventi sergant AGDD, kokie ištekliai prieinami ir kaip jais naudotis. Taip pat reikia suteikti informaciją apie kompensuojamąjį gydymą ir įrangą, kokios galimos nekompensuojamojo gydymo alternatyvos. Reabilitacija ir socialinė pagalba turėtų padėti regėjimą praradusiems asmenims išsaugoti savo nepriklausomybę bei orumą.
Diabetinė retinopatija
Sergamumas cukriniu diabetu (CD) kasmet auga. Šiuo metu pasaulyje 1 iš 11 suaugusiųjų serga CD (425 milijonai), pusei sergančiųjų CD nediagnozuotas, jie nežino, kad serga (212 milijonų), o du trečdaliai jų (327 milijonai) yra darbingo amžiaus (IDF Diabetes Atlas, 2017). Diabetinė retinopatija yra viena dažniausių suaugusių žmonių aklumo priežasčių. Tyrimų duomenimis, apie 40,3 proc. CD sergančių suaugusiųjų yra pakitimų akių dugne, apie 8,2 proc. diagnozuotas ženklus regėjimo susilpnėjimas arba aklumas. Dėl sutrikusio regėjimo smarkiai padidėja griuvimų, šlaunikaulio lūžimų, mirties rizika.
Diabetinės retinopatijos (DR) terminas vartojamas apibūdinti diabetu sergančių pacientų smulkiųjų kraujagyslių pokyčius, aptinkamus apžiūrint akių dugną oftalmoskopu arba analizuojant spalvotas akių dugno nuotraukas. Diabetas sukelia specifinius tinklainės kraujagyslių pažeidimus. Kraujagyslių sienelės pažeidžiamos dėl pericitų, kontraktilinių kapiliarų elementų, išnykimo [32]. Endotelio bazinės membranos sustorėjimas gali lemti kapiliarų užakimą, dėl kurio išsiplečia kiti kapiliarai, didėja jų pralaidumas ir formuojasi mikroaneurizmos (MA). Jos yra ankstyviausias DR požymis. Vėliau atsiranda kraujosruvų, tinklainės nervinių skaidulų sluoksnio infarktai, dar vadinami vatą primenančiais židiniais (VPŽ), ir kietieji eksudatai arba lipidų ir proteinų depozitai paviršiniuose tinklainės sluoksniuose. Visi šie pakitimai būdingi švelniai ir vidutinei neproliferacinei diabetinei retinopatijai (NDR), kurios metu nepablogėja regėjimo aštrumas, jei neapimama makulinė sritis. Tačiau jei pralaidžių mikroaneurizmų, kietųjų eksudatų ar neperfuzuojamų kraujagyslių atsiranda centrinėje tinklainės dalyje, gali formuotis diabetinis geltonosios dėmės paburkimas, kartais vadinamas diabetine makulos edema. Progresuojant kraujotakos sutrikimams tinklainėje, didėja išemija, pasireiškianti kraujagyslių pažeidimu, dažniau stebimu venų išsiplėtimu, jų spindžio netolygumu ir intraretininiais netaisyklingai besivystančiais kapiliarais (IRMA). Ši retinopatijos stadija vadinama sunkia neproliferacine, ji gali gan greitai pereiti į proliferacinę (PDR), kai dėl nepralaidžių kapiliarų atsiranda blogai perfuzuojamų, išeminių, tinklainės plotų, kuriuose pradeda augti naujadarinės kraujagyslės [32]. Joms išvešėjus ir trūkus, atsiranda stambių preretininių ar stiklakūnio kraujosruvų, pabloginančių regėjimo aštrumą.
Diabetinis geltonosios dėmės paburkimas
Diabetinis geltonosios dėmės paburkimas (DGDP) – tai skysčių susikaupimas centrinėje tinklainės dalyje. Skysčiai kaupiasi dėl sutrikusios kraujo ir tinklainės barjero (BRB) funkcijos. Difuzinę edemą sukelia ištekėjęs didelis kapiliarų turinio kiekis, o ribotą edemą lemia iš grupės mikroaneurizmų išsiskyręs turinys. DGDP gali išsivystyti be kitų mikroangiopatijos požymių akies dugne, todėl gali būti klasifikuojamas kaip atskiras sutrikimas. Jis dažnai susijęs su kietaisiais eksudatais, yra neryškaus matymo ir centrinio matymo iškraipymo priežastis. Atlikus Viskonsino diabetinės retinopatijos epidemiologinį tyrimą, nustatyta, kad 20 proc. I tipo diabetu sergančių asmenų ir 25 proc. II tipo diabetu sergančių asmenų per 10 metų stebėjimo laikotarpį išsivystys DGDP [1].
Proliferacinė DR
Šis sutrikimo tipas aprašytas DGDP valdymo kontekste, nes neseniai atliktuose diagnostiniuose ir gydymo tyrimuose nustatyta, kad DGDP ir DR patogenezės mechanizmai glaudžiai susiję, o vieno sutrikimo gydymas vaistais veikia ir kito sutrikimo simptomus. Proliferacinė DR (PDR) – tai naujadarinių kraujagyslių ir fibrozinių pluoštų susiformavimas iš tinklainės kraujagyslių, šie pluoštai šakojasi ir plinta į tinklainę arba į tarpą tarp tinklainės ir stiklakūnio. Pagrindinis neovaskuliarizacijos dirgiklis yra tinklainės hipoksija. Kadangi šiose kraujagyslėse labai mažai pericitų arba jų visai nėra, jos yra labai trapios ir lengvai kraujuoja. Kraujosruvų iš šių kraujagyslių gali atsirasti tinklainėje, tinklainės ir stiklakūnio sąlyčio srityje, o sunkiais atvejais – stiklakūnyje. Kai kraujosruva yra šalia tinklainės, ji gali būti siauro pusmėnulio, ovalios ar linijinės formos. Jeigu kraujosruva įsiskverbia į stiklakūnį, ji laikoma stiklakūnio kraujosruva. Kraujo atsiradimas, ypač tinklainės centrinėje dalyje ir stiklakūnyje, smarkiai pablogina regą. Kraujas taip pat gali pažeisti tinklainės vientisumą. Vėliau buvusių kraujosruvų vietoje susidariusios fibrozinės skaidulos gali būti tinklainės tempimo priežastimi.
Stebėjimo ir gydymo rekomendacijos atsižvelgiant į diabetinės retinopatijos stadiją
DR gydymas
Tinklainės gydymas lazerine fotokoaguliacija išlieka auksiniu standartu gydant proliferacinę DR, tačiau vis rečiau taikomas diabetiniam geltonosios dėmės paburkimui gydyti. Šis būdas neturi būti taikomas, jei pažeidimas yra arti centro. Gydymo lazeriu veiksmingumas susijęs su eksudatą išskiriančių kraujagyslių, ypač MA, užkimšimu (okliuzija). Lazerinės fotokoaguliacijos veikimo mechanizmas daugiausia grindžiamas išemijos pažeistos tinklainės sunaikinimu, dėl kurio pagerėja šalia esančių tinklainės sričių aprūpinimas deguonimi, sumažėja proangiogenetinių faktorių gamyba, taip pat citokinų atpalaidavimas iš tinklainės pigmentinio epitelio ir Miullerio ląstelių. DGDP gydymui galima naudoti įvairių tipų ir bangos ilgių lazerius – argono žaliąjį (514 mm), geltonąjį (577 mm), kriptono raudonąjį (647 mm) ir diodo (810 mm). Lazerinio gydymo komplikacijos yra spalvinės juslės sutrikimas, naktinio matymo pablogėjimas, kontrastinio jautrumo sutrikimas, antrinė gyslainės neovaskuliarizacija, subretininė fibrozė.
Kraujagyslių endotelio augimo faktorių (KEAF) antagonistų intravitrealinis medikamentinis gydymas slopina patologinių kraujagyslių pralaidumo didėjimą ir angiogenezę, mažina geltonosios dėmės paburkimą ir ne tik pristabdo ligos progresavimą, bet ir pagerina regėjimą. KEAF slopinančių vaistų vartojimas gydant DGDP grindžiamas nustatytu faktu, kad DR pažeistų akių tinklainėje ir stiklakūnyje randamas didesnis KEAF kiekis [74]. Įrodyta, kad KEAF in vivo sąlygomis didina kraujagyslių pralaidumą, nes intensyvina standžiosios jungties baltymų fosforilinimą, todėl yra svarbus kraujo ir tinklainės barjero (BRB) suardymo mediatorius [75]. Taigi KEAF slopinantis gydymas yra veiksmingas gydymo metodas, veikiantis pagrindinius DGDP patogenezės mechanizmus. Daugelyje atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų įrodyta, kad KEAF antagonistų injekcijos į stiklakūnį yra naudingas ir saugus DGDP gydymas, tampantis nauju gydymo standartu.
Ranibizumabo ir aflibercepto saugumas ir veiksmingumas buvo patvirtintas atsitiktinės atrankos daugiacentriais dvigubai koduotais aktyviai kontroliuojamais klinikiniais tyrimais. Bevacizumabas šiai procedūrai nelicencijuotas, bet naudojamas kasdieninėje praktikoje toms indikacijoms, kurioms neindikuotini ranibizumabas ir afliberceptas, arba kai egzistuoja aiškiai apibrėžti klinikiniai kriterijai. Kiekvienas sprendimas gydyti vaistiniu preparatu, neturinčiu patvirtintos indikacijos, yra teisiškai ir mediciniškai pagrįstas tik individualiu susitarimu tarp gydytojo ir ligonio, išsamiai aptarus gydymo alternatyvas, riziką ir ilgalaikės patirties trūkumą. Informuotas sutikimas dėl vaistų naudos ir rizikos santykio bei gydymo ne pagal indikacijas yra privalomas.
Tyrimai įrodė uždegimo reikšmę DGDP atsiradimui. Patologinio proceso metu formuojasi leukostazė, t. y. leukocitai kaupiasi tinklainės kapiliarų paviršiuje. Manoma, kad ji yra svarbiausias veiksnys ir ankstyvasis kraujo ir tinklainės barjero (BRB) funkcijos sutrikimo požymis Nustatyta, kad diabetu sergantiems asmenims uždegiminiai reiškiniai tinklainėje didina kraujagyslių pralaidumą ir suardo BRB [82]. Todėl kortikosteroidai gali būti antro pasirinkimo vaistai DGDP gydyti, kai nėra atsako į anti-KEAF po 3–6 injekcijų.
Chirurginis DR gydymas – vitrektomija (PPV) indikuotina, kai yra didelė stiklakūnio kraujosruva (1–3 mėn.); aktyvi PDR, kuri išlieka ir atlikus panretininę fotokoaguliaciją (pasikartojančios stiklakūnio kraujosruvos, NV); trakcinis tinklainės atšokimas (apimantis geltonąją dėmę); trakcinis-regmatogeninis tinklainės atšokimas ar epiretininė membrana, apimanti makulą.
Sisteminės CD kontrolės vaidmuo DR
Akivaizdu, kad diabetas yra sunki lėtinė sisteminė liga, kurią turi sistemiškai valdyti patyrę specialistai endokrinologai ir šeimos gydytojai. Oftalmologams, kuriems gali tekti pirmiesiems diagnozuoti 2 tipo cukrinį diabetą, tenka svarbi pareiga informuoti pacientą apie būtinybę kontroliuoti diabeto eigą. HbA1c kiekio nustatymas suteikia orientacinę informaciją apie sisteminę paciento būklę ir gali būti siuntimo konsultuotis su diabeto specialistu priežastimi. Kita sisteminė DR ir DGDP pasunkėjimo priežastis yra arterinė hipertenzija, kurią taip pat reikia valdyti sistemiškai. Įdomu pastebėti, kad HbA1c kiekis glaudžiai nekoreliuoja su akies gydymo KEAF slopinančiais vaistais veiksmingumu, su HbA1c kiekiu taip pat nesusijęs absoliutus gydymo efektyvumas arba ligos eigos prognozė.
Yra labai svarbu laiku diagnozuoti ir pradėti DR gydymą. Griežtas glikemijos valdymas, glikemijos didėjimas ir mažėjimas turi įtakos DP progresavimui, todėl nepaprastai svarbu palaikyti ryšį tarp diabeto ir tinklainės ligų specialistų.
Plačiau skaitykite „Lietuvos gydytojo žurnale“ 2020 m. Nr. 7.