Intensyvi insulino terapija yra vienas iš efektyviausių gydymo būdų užtikrinti gerą glikemijos kontrolę cukriniu diabetu (CD) sergantiems pacientams. Svarbi glikemijos kontrolės dalis yra glikemijos po valgio (GPV) rodikliai. Sukurti greitai veikiančio insulino analogai: lispro, aspartas ir glulizinas, pasižymi greitesne absorbcija ir veikimo pradžia, palyginti su žmogaus insulinu. Vis dėlto dabartiniai greitai veikiantys insulinai nėra pakankamai greiti, kad atitiktų angliavandenių absorbcijos profilį. Visgi angliavandenių absorbcija yra greitesnė ir tai itin riboja insulino veiksmingumą kontroliuojant GPV.
Kas yra ultragreitai veikiantys insulinai?
Tai itin greitai veikiantys insulinai, pasižymintys greitesniu absorbcijos profiliu ir greitesne veikimo pradžia nei įprasti greito veikimo insulino analogai, tokiu būdu jie tarsi imituoja sveiko asmens insulino sekreciją.
Kam reikalingi ultragreitai veikiantys insulinai ir kokie jų klinikiniai privalumai?
GPV yra svarbi HbA1c rodiklio sudedamoji dalis. Daugelis CD sergančių pacientų, vartojančių greitai veikiantį insuliną, nepasiekia GPV tikslų. Epidemiologinių tyrimų duomenimis, GPV padidėjimas susijęs su didesne širdies ir kraujagyslių ligų išsivystymo rizika. GPV padidėjimas taip pat yra susijęs su didesne smulkiųjų kraujagyslių komplikacijų, tokių kaip diabetinė retinopatija, neuropatija ir nefropatija, rizika.
Sveikam asmeniui valgant maistą iškart prasideda insulino sekrecija, padedanti metabolizuoti angliavandenius. Ši sekrecija sumažėja, kai pradeda mažėti gliukozės kiekis kraujyje. Norint imituoti šiuos fiziologinius glikemijų svyravimus, valgio metu vartojami insulinai turi veikti labai greitai ir trumpai – tik keletą valandų. Šiuo metu įprasti greito veikimo insulinai pradeda veikti ne iškart, todėl juos reikėtų švirkšti 10–20 minučių prieš valgį. Pacientams tai itin nepatogu ir labai dažnai tiesiog neįmanoma, ypač valgant ne namuose.
Ar svarbi valgiui skirto insulino ekspozicijos trukmė?
Greitai veikiančių insulino analogų (lispro, asparto, glulizino) ekspozicijos trukmė siekia iki 7 val. Dažniausiai jie leidžiami 3 kartus per dieną, t. y. pagrindinių valgių metu. Tačiau, papildomai užkandžiaujant ar atsiradus poreikiui koreguoti hiperglikemijas, prireikia vis daugiau greito veikimo insulino injekcijų per dieną. Gretimos injekcijos „persidengia“ ir lemia kraujotakoje cirkuliuojančio aktyvaus insulino kiekio didėjimą, kartu smarkiai didėja hipoglikemijos rizika. Todėl yra svarbi valgiui skirto insulino ekspozicijos trukmė: kuo ji trumpesnė, tuo tiksliau, paprasčiau ir saugiau galima užtikrinti geresnę glikemijos kontrolę.
Kas yra laikas tikslinėse glikemijos ribose? Kuo jis skiriasi nuo HbA1c ir kodėl yra svarbus klinikinėje praktikoje?
Glikozilintas hemoglobinas (HbA1c) yra svarbus ir vertinant glikemijos kontrolę dažniausiai naudojamas parametras, perspėjantis apie galimas CD smulkiųjų ir stambiųjų kraujagyslių komplikacijas. HbA1c suteikia labai apibendrintą informaciją apie glikemijas nevalgius ir po valgio, tačiau neparodo glikemijų svyravimo per parą ir atskiromis dienomis.
Laikas tikslinėse ribose (LTR) – tai procentinė laiko dalis, per kurią išlaikoma nusistatyta individuali tikslinė glikemija, taip pat vertinamas ir laikas, kada glikemija yra mažesnė ar didesnė už tikslinę. Remiantis tarptautinių organizacijų rekomendacijomis, LTR turėtų būti daugiau kaip 70 proc., tikslinės glikemijos ribos – 3,9–10 mmol/l. Šios ribos skirsis priklausomai nuo paciento siekių, CD trukmės, gretutinių patologijų, amžiaus, moterims – planuojant nėštumą ar jau pastojus. Taigi, LTR yra neabejotinai informatyvesnis ir svarbesnis glikemijos kontrolės rodiklis, pateikia daugiau detalios informacijos tiek gydytojui, tiek ir pačiam pacientui. 1 pav. yra pateiktas hipotetinio paciento nuolatinės glikemijos sistemos išrašas.
Trumpesnį laiką išliekanti tikslinė glikemija siejama su didesne diabeto komplikacijų rizika. Klinikinių tyrimų duomenimis, pacientams, kuriems taikoma intensyvi insulino terapija, beveik 34 proc. paros laiko glikemija neatitinka nusistatytų ribų – būna didesnė ar mažesnė už tikslinę (hiper- ar hipoglikemija). Sudėtingiausia pasiekti gerą glikemijų kontrolę būtent dienos metu, kai pacientai užsiima aktyvia fizine veikla, patiria stresą, valgo, tai siejama su vienu didžiausių iššūkių siekiant kuo ilgiau išlaikyti tikslinę glikemiją.
Kas yra „Lyumjev“?
Lyumjev – tai nauja insulino lispro forma, pasižyminti greitesne insulino absorbcija ir veikianti greičiau nei greitai veikiantis insulinas lispro (Humalog). Jo sudėtyje yra dvi papildomos medžiagos, lemiančios greitesnę insulino lispro absorbciją: treprostinilas, prostaciklino analogas, didinantis vietinį kraujagyslių išsiplėtimą ir citratas, didinantis vietinį kraujagyslių pralaidumą.
Kuo „Lyumjev“ skiriasi nuo kitų valgio metu vartojamų insulinų?
Ultragreitas insulinas lispro (Lyumjev) tiksliau atkartoja fiziologinę insulino sekreciją po valgio palyginti su greitai veikiančiu insulinu lispro (Humalog), ultragreitu insulinu aspartu (Fiasp) ir greitai veikiančiu insulinu aspartu (NovoRapid). Po Lyumjev injekcijos, GPV per pirmąsias 2 valandas labiausiai atitinka sveikų asmenų GPV (2 pav.).
Ultragreito insulino lispro (Lyumjev) farmakokinetika ir farmakodinamika:
- suleidus maždaug po 1 minutės insulino lispro jau aptinkama kraujyje;
- pradeda veikti 11 minučių greičiau už greitai veikiantį insuliną lispro (Humalog);
- per pirmąsias 15 minučių po injekcijos būna 7 kartus didesnė insulino lispro koncentracija kraujyje, palyginti su greitai veikiančiu insulinu lispro (Humalog);
- per pirmąsias 30 minučių po injekcijos – 3 kartus didesnis gliukozės kiekį kraujyje mažinantis poveikis nei greitai veikiančio insulino lispro (Humalog);
- ekspozicijos trukmė yra trumpiausia, lyginant su greitai veikiančiu insulinu lispro (Humalog), ultragreitu insulinu aspartu (Fiasp) ir greitai veikiančiu insulinu aspartu (NovoRapid) (45–50 minučių).
Taigi, ultragreitas insulinas lispro (Lyumjev) dėl greitos absorbcijos iš poodžio pasižymi greitesne veikimo pradžia ir trumpesne veikimo trukme (3 pav.).
Kokie „Lyumjev“ klinikinių tyrimų rezultatai ir kokia jų reikšmė kasdienėje klinikinėje praktikoje?
PRONTO-T1D ir PRONTO-T2D tyrimų dizainas: 26 savaičių daugiašaliai atsitiktinių imčių aktyviai kontroliuojami tyrimai, kuriuose dalyvavo suaugusieji, sergantys 1 tipo (PRONTO-T1D tyrimas; n = 1 222) ir 2 tipo (PRONTO-T2D tyrimas; n = 673) CD. PRONTO-T1D tyrime ultragreitai veikiantis insulinas lispro (Lyumjev) arba greitai veikiantis insulinas lispro (Humalog) buvo leidžiami likus 0–2 min. iki valgymo pradžios. Lyumjev taip pat leistas po valgio – praėjus 20 min. nuo valgymo pradžios. Visais trimis atvejais kartu buvo vartojamas insulinas glarginas arba insulinas degludekas. PRONTO-T2D tyrime Lyumjev arba Humalog buvo leidžiami likus 0–2 min. iki valgymo pradžios, abiem atvejais kartu vartojant insuliną glarginą arba insuliną degludeką. Tyrimų pirminiai tikslai: įrodyti, kad Lyumjev ir Humalog tokie pat (angl. noninferiority) veiksmingi, vertinant HbA1c pokytį nuo tyrimo pradžios iki pabaigos. Antriniai tikslai: palyginti glikemiją 1 ir 2 val. po valgio, sunkios ir dokumentuotos simptominės hipoglikemijos dažnį, pokyčius nuo pradinio taško 10 taškų glikemijos savikontrolės profilyje bei insulino dozės pokytį.
Tyrimų rezultatai parodė, kad Lyumjev toks pat veiksmingas, vertinant HbA1c pokytį, kaip Humalog. Tačiau leidžiamas prieš pat valgį Lyumjev veiksmingiau mažina GPV 1 ir 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems asmenims, palyginti su Humalog (4 pav.).
PRONTO-T1D CGM subtyrimo rezultatai parodė, kad vartojant Lyumjev 1 tipo CD sergantiems pacientams dienos metu tikslinė glikemija išlieka 44 minutėmis ilgiau, palyginti su Humalog, t. y. 11 papildomų geros glikemijos kontrolės dienų per metus.
Ar saugu skirti ultragreitai veikiantį insuliną?
PRONTO-T1D ir PRONTO-T2D tyrimuose nebuvo statistiškai reikšmingo skirtumo tarp bendro, naktinės ir sunkios hipoglikemijų dažnio skiriant ultragreitą insuliną lispro (Lyumjev) arba greitai veikiantį insuliną lispro (Humalog). PRONTO-T1D tyrime Lyumjev sukėlė mažiau hipoglikemijų nei Humalog vėlyvuoju laikotarpiu po valgio (>4 val. po valgio).
Kuriam pacientui tikslinga skirti „Lyumjev“?
Gydomiems bazės boliuso arba bazės plius režimu, siekiantiems glikemijos po valgio tikslų ir tikslinės glikemijos paros laikotarpiu pacientams.
Skiriant ultragreitą insuliną lispro (Lyumjev) vietoj kito greitai veikiančio insulino, dozė keičiama tokiu pat vienetų skaičiumi (1:1). Lyumjev švirkščiamas po oda likus 0–2 minutėms iki valgymo pradžios arba per 20 minučių nuo valgymo pradžios. Tačiau, siekiant išnaudoti Lyumjev farmakokinetinius ir farmakodinaminius pranašumus, insulinas turėtų būti leidžiamas prieš valgį. Lyumjev leisti po valgio rekomenduotina esant hipoglikemijai prieš valgį bei diabetinės gastropatijos atvejais (esant sulėtėjusiam skrandžio išsituštinimui).
Ar saugu skirti „Lyumjev“ insuliną nėštumo bei žindymo metu?
Duomenys apie nėščias moteris nerodo insulino lispro poveikio apsigimimams ar toksinio poveikio vaisiui (ar) naujagimiui. Jei kliniškai reikalinga, ultragreitas insulinas lispro (Lyumjev) gali būti vartojamas nėštumo bei žindymo metu.
Ar saugu skirti „Lyumjev“ insuliną vaikams?
Ultragreito insulino lispro (Lyumjev) saugumas ir veiksmingumas vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams dar neištirti. Šiuo metu patvirtinta Lyumjev indikacija – suaugusiųjų cukrinio diabeto gydymas.
Apibendrinimas
Norint optimaliai kontroliuoti GPV, idealus valgiui skirtas insulinas turėtų atitikti angliavandenių absorbcijos profilį, pasižymėti greita insulino absorbcijos pradžia, greitesne veikimo pradžia ir trumpesne veikimo trukme.
Tikimės, kad ultragreito veikimo insulinai, kuriuos galima leisti prieš pat valgį, kai jau žinoma valgio sudėtis (angliavandenių, baltymų, riebalų kiekis), suteiks pacientams ne tik galimybę geriau kontroliuoti glikemijas, ilgesnį laiką išlaikyti tikslinę glikemiją, bet ir didesnį saugumą esant mažesnei hipoglikemijos rizikai tarp valgių bei patogumą ir lankstumą dėl injekcijos laiko.
Parengė dr. Dovilė Ražanskaitė-Virbickienė
PP-UR-LT-0024
Plačiau skaitykite „Lietuvos gydytojo žurnale“ 2020 m. Nr. 7.