Gydytoja endokrinologė Ilona Banišauskaitė,
VšĮ Vilkaviškio ligoninė
Amerikos diabeto asociacijos (ADA) ir Europos diabeto tyrimų asociacijos (European association for the study of Diabetes, EASD) 2018 m. išleistose 2 tipo cukrinio diabeto (2 tipo CD) gydymo gairėse rekomenduojama užtikrinti individualizuotą paciento priežiūrą ir gydymą, atsižvelgiant į ligos trukmę, gretutines ligas, lūkesčius, paciento ypatybes, nepageidaujamų poveikių riziką [1].
Daliai 2 tipo CD sergančių pacientų, nors gydosi ir keičia gyvenimo būdą, nepavyksta pasiekti rekomenduojamų cukrinio diabeto gydymo tikslų. Dėl to padidėja rizika išsivystyti lėtinėms komplikacijoms, tarp jų – širdies ir kraujagyslių ligoms (ŠKL). Cukrinis diabetas širdies ir kraujagyslių ligų riziką didina 2–3 kartus. Net 32 proc. 2 tipo CD sergančių asmenų nustatyta ŠKL, 29 proc. – aterosklerozė, 15 proc. – širdies nepakankamumas (ŠN). 85 proc. pacientų vargina nutukimas, kuris didina atsparumą insulinui ir dar labiau blogina ilgalaikes klinikines baigtis [2]. Lietuvoje pagal mirtingumo rodiklius daugiau nei 50 proc. mirčių ištinka dėl širdies ir kraujagyslių ligų [3].
Ekspertų rekomendacijos
2019-aisiais išleistas atnaujintas ADA ir EASD 2018 metų bendras sutarimas, kaip valdyti hiperglikemiją sergant 2 tipo CD. Remiantis naujuoju diabeto ekspertų sutarimu, parenkant 2 tipo CD gydymą, rekomenduojama įvertinti paciento gretutines ligas, t. y., ar pacientas serga aterosklerozine širdies ir kraujagyslių liga, širdies nepakankamumu ar lėtine inkstų liga. Sergantiesiems šiomis ligomis arba esant rizikai jomis susirgti rekomenduojama skirti medikamentus, kurių kardiovaskulinis saugumas ir teigiamas poveikis mažinant ŠKL riziką įrodytas klinikiniais tyrimais. ADA patvirtino dviejų grupių medikamentus, statistiškai patikimai mažinančius širdies ir kraujagyslių sistemos įvykius: tai GLP-1 receptorių agonistai (GLP-1 RA) (liragliutidas, semagliutidas ir dulagliutidas) ir SGLT2 inhibitoriai (empagliflozinas, kanagliflozinas ir dapagliflozinas).
Remiantis naujuoju sutarimu, pirmo pasirinkimo medikamentas, nustačius 2 tipo CD, išlieka metforminas. Renkantis antrąjį medikamentą, nepriklausomai nuo glikemijos kontrolės, esamo ar individualizuoto glikozilinto hemoglobino (HbA1c), dominuojant išeminei širdies ligai (IŠL), esant širdies nepakankamumui (ŠN), kai sumažėjusi išstūmimo frakcija (IF 2, arba padidėjus albumino ir kreatinino santykiui šlapime >30 g/l (ypač >300 g/l), pirmenybė gydant CD, kai tinkamas GFG, turėtų būti skiriama SGLT2 inhibitoriams, kurių teigiamas poveikis ŠN ir/ ar LIL įrodytas tyrimais. Dominuojant aterosklerozinei širdies kraujagyslių ligai arba esant didelei rizikai ja susirgti, t. y. jeigu asmuo vyresnis nei 55 metų, nustatyta širdies kairiojo skilvelio hipertrofija ar vainikinių, miego, apatinių galūnių arterijų stenozė >50 proc., pirmenybė turėtų būti teikiama GLP-1 RA, kurių nauda ŠKL įrodyta.
GLP-1 RA rekomenduotini mažinant širdies ir kraujagyslių įvykių riziką, kai 2 tipo CD sergančiam pacientui jau diagnozuota aterosklerozinė širdies liga (miokardo infarktas, insultas, nestabilioji krūtinės angina su EKG pakitimais, atlikus kompiuterinę tomografiją ar fizinio krūvio mėginį nustatyta miokardo išemija, buvusi vainikinių, miego ar apatinių galūnių revaskuliarizacija) arba kai pacientas neserga ŠKL, tačiau yra didelės rizikos veiksnių (amžius >55 m., širdies kairiojo skilvelio hipertrofija arba vainikinių, miego, apatinių galūnių arterijų stenozė >50 proc.) [2].
GLP-1 receptorių agonistų poveikis
GLP-1 RA aktyvuoja į gliukagoną panašaus peptido 1 (GLP-1) receptorius, didina insulino sekreciją nuo gliukozės priklausomu būdu, atkuria ankstyvąją insulino sekrecijos fazę ir mažina glikemiją po valgio. Taip pat slopina gliukagono hipersekreciją kasos alfa ląstelėse, todėl mažėja gliukozės gamyba kepenyse – mažėja alkio glikemija. Pastebėta, kad GLP-1 RA skatina kasos beta ląstelių proliferaciją ir slopina apoptozę, taip išsaugomos ir alfa ląstelės, išlieka geresnė glikemijų kontrolė ir mažesnė hipoglikemijų rizika [4].
Nors GLP-1 RA grupės vaistų veikimo mechanizmas vienodas, jie skiriasi struktūra, farmakokinetika ir klinikiniu poveikiu. Lietuvoje 2 tipo CD gydyti buvo patvirtinti trys GLP-1 RA grupės preparatai – eksenatidas, liksizenatidas ir liragliutidas. Pasirodžius ADA ir EASD sutarimui, Lietuvoje patvirtinti dar du GLP-1 preparatai – semagliutidas ir dulagliutidas, kuriems būdingas pailgintas veikimas (injekuojami vieną kartą per savaitę) ir įrodytas kardioprotekcinis poveikis.
Tyrimais patvirtinta nauda
Tai, kad semagliutidas mažina širdies ir kraujagyslių ligų riziką, įrodė klinikinio tyrimo SUSTAIN 6 rezultatai. Tyrime dalyvavo 3 297 pacientai, sergantys 2 tipo CD, gydyti peroraliniais hipoglikemizuojančiais vaistais, mišraus ar ilgo veikimo insulinu. 2 735 tyrimo dalyviai (83 proc.) sirgo širdies ir kraujagyslių ligomis ir kartu 3 ar sunkesnės stadijos LIL, 1 940 pacientų (58,8 proc.) sirgo širdies ir kraujagyslių ligomis, bet ne LIL, 353 pacientai (10,7 proc.) sirgo tik LIL, o 442 pacientai (13,4 proc.) sirgo širdies ir kraujagyslių liga bei LIL. Dar 17 proc. pacientų turėjo širdies ir kraujagyslių rizikos veiksnių ir buvo 60 metų amžiaus ar vyresni. Tyrimas truko 109 savaites. 1 648 pacientams skirtas semagliutidas, 1 649 – placebas.
Grupėje, kuriai buvos skirtas gydymas semagliutidu, širdies ir kraujagyslių įvykis nustatytas 108 pacientams (6,6 proc.), placebo grupėje – 146 pacientams (8,9 proc.). Semagliutido grupėje statistiškai patikimai mažesnis (p
Semagliutido ir liragliutido poveikio HbA1c palyginimas
SUSTAIN 7 klinikiniame tyrime palygintas savaitinių GLP-1 RA efektyvumas ir saugumas. Tyrime dalyvavo 1 203 asmenys, vyresni nei 18 m. sergantys 2 tipo CD, kurių HbA1c ≥7 proc., besigydantys metforminu, visų dalyvių inkstų funkcija buvo gera (aGFG ≥60 ml/min./1,73m2). Tiriamieji buvo padalinti į keturias grupes: 301 pacientui skirta 0,5 mg semagliutido kartą per savaitę, 300 pacientų 1 mg semagliutido kartą per savaitę. 299 pacientams skirta 0,75 mg dulagliutido kartą per savaitę ir 299 pacientams 1,5 mg dulagliutido kartą per savaitę. Tyrimas truko 40 savaičių. Išanalizavus gautus tyrimo rezultatus, visose keturiose grupėse stebėtas ryškus HbA1c sumažėjimas. Pacientams, kurie vartojo 0,5 mg semagliutido kartą
per savaitę, HbA1c sumažėjo 1,5 proc., o vartojusiems 0,75 mg dulagliutido kartą per savaitę – 1,1 procento. Pacientams, kuriems buvo skirtos didesnės GLP-1 RA dozės: 1 mg semagliutido kartą per savaitę, HbA1c sumažėjo 1,8 proc.; 1,5 mg dulagliutido kartą per savaitę, HbA1c sumažėjo 1,4 procento. Taigi, pacientams, kurie vartojo semagliutidą, HbA1csumažėjo statistiškai patikimai labiau (p
Įtaka svorio mažinimui
Kiti GLP-1 RA pasižymi savybe lėtinti skrandžio išsituštinimą, todėl sumažėja apetitas, ilgiau išlieka sotumo jausmas ir mažėja kūno svoris. Klinikiniais tyrimais įrodyta, kad GLP-1 receptorių stimuliavimas žmogaus smegenyse padeda reguliuoti apetitą ir sumažina norą užkandžiauti. Skirtingai nei kitų GLP-1 RA, semagliutido molekulė geba pereiti hematoencefalinį barjerą ir slopinti pagumburyje esančius galvos smegenų centrus, atsakingus už alkio jausmą. Semagliutidas veikia fiziologiškai – slopina alkio jausmą, mažina apetitą, dėl to sumažėja suvartojamų kalorijų kiekis ir mažėja svoris. Mažėjant kūno svoriui, mažėja atsparumas insulinui, pagerėja glikemijų kontrolė ir paciento gyvenimo kokybė.
Klinikiniais tyrimais palygintas semagliutido ir dulagliutido poveikis kūno svoriui. Pacientai, vartoję 0,75 mg dulagliutido kartą per savaitę, neteko 2,3 kg kūno svorio, o vartoję 1,5 mg kartą per savaitę – 3 kg. O štai vartojusieji 0,5 mg semagliutido kartą per savaitę neteko 4,6 kg svorio, 1 mg kartą per savaitę – 6,5 kg, t. y. dvigubai daugiau nei vartojant dulagliutidą. Taigi, pacientai, kurie buvo gydyti semagliutidu, per 40 savaičių neteko statistiškai patikimai daugiau svorio (p
Ištyrus poveikį apetitui, paaiškėjo, kad, vartojant semagliutidą, energijos, gautos su maistu per pietus (valgant, kol ateis sotumo ir pasitenkinimo jausmas), kiekis sumažėjo 35 proc. (p
Vartojant 1 mg semagliutido kartą per savaitę, gerą glikemijų kontrolę (HbA1c1csumažėjo ≥1 proc., o kūno svoris ≥3 proc. (p
Vartojimo rekomendacijos
Lietuvoje semagliutidas patvirtintas kaip trečiasis vaistas gydant 2 tipo CD kartu su metforminu ir sulfanilšlapalo grupės vaistu, esant KMI >32 kg/m2, o HbA1c >7,5 procento. Semagliutidas leidžiamas po oda vieną kartą per savaitę. Pradinė dozė yra 0,25 mg. Praėjus ne mažiau kaip 4 savaitėms, dozę reikia didinti iki 0,5 mg kartą per savaitę. Bent 4 savaites pavartojus 0,5 mg dozę kartą per savaitę, galima didinti iki 1 mg kartą per savaitę, siekiant geresnės gliukozės kiekio kraujyje kontrolės [9].
Apibendrinimas
Seniai diabetu sergantiems pacientams ne visada užtenka gydymo vien peroraliniais vaistais, dėl to atsiranda poreikis skirti injekuojamus vaistus, dažniausiai insuliną. Tokie pacientai dažnai turi ir gretutinių ligų, ŠKL ar LIL, todėl nereikėtų pamiršti galimybės skirti GLP-1 RA, kurie yra pranašesni dėl įvairiapusio poveikio, saugumo, mažos hipoglikemijos rizikos ir patogaus naudojimo vieną kartą per savaitę. Cukrinis diabetas yra daugialypė liga, apimanti ne vieną organizmo sistemą, todėl ir gydymas turėtų būti įvairiapusis, atsižvelgiant ne tik į glikemijos kontrolę, bet ir į gretutines ligas arba padidėjusią riziką joms išsivystyti. Tinkamas, inovatyvus gydymo pasirinkimas gali užkirsti kelią naujų ligų išvystymui, pagerinti paciento savijautą ir gyvenimo kokybę.
Rėmėjas UAB Novo Nordisk Pharma
Plačiau skaitykite „Lietuvos gydytojo žurnale“ 2020 m. Nr. 7.