Perkateterinės inkstų arterijų denervacijos taikymas gydant arterinę hipertenziją:
Lietuvos kardiologų draugijos ir Lietuvos hipertenzijos draugijos pozicija
Autoriai: Andrius Berūkštis, Kamilė Čerlinskaitė, Gintarė Šakalytė, Jolita Badarienė, Jūratė Barysienė, Giedrius Davidavičius, Sigita Glaveckaitė, Lina Gumbienė, Olivija Gustienė, Jonas Jarašūnas, Raimondas Kubilius, Nora Kupstytė-Krištaponė, Tomas Lapinskas, Germanas Marinskis, Paulius Orda, Birutė Petrauskienė, Jurgita Plisienė, Aras Puodžiukynas, Eglė Sadauskienė, Gintarė Šakalytė, Rokas Šerpytis, Rimvydas Šlapikas, Vacis Tatarūnas, Tomas Vasylius, Diana Žaliaduonytė, Remigijus Žaliūnas, Jelena Čelutkienė, Marius Miglinas, Aleksandras Laucevičius
Įžanga
Arterinė hipertenzija (AH) – tai liga, kuri apibrėžiama kaip nuolat padidėjęs arterinis kraujospūdis (AKS), t. y. didesnis negu 140/90 mm Hg [1]. Tokios tikslinio kraujospūdžio vertės nustatytos todėl, kad kontroliuojamaisiais atsitiktinių imčių tyrimais (angl. randomized controlled trials, RCT) įrodyta, jog hipertenzijos gydymas statistiškai reikšmingai gerina klinikines baigtis tiems pacientams, kurių kraujospūdis palaikomas žemesnis negu 140/90 mm Hg.
Arterinė hipertenzija – tai populiacijos liga, pasaulyje sergamumas ja nuolatos didėja. Pagrindiniai veiksniai, lemiantys sergamumo didėjimą, yra senstanti populiacija, sėslus gyvenimo būdas ir blogėjantys mitybos įpročiai (pusgaminių ir daug druskos turinčių produktų vartojimas). Remiantis 2019 m. statistika, hipertenzinėmis ligomis serga 24 proc. Lietuvos suaugusiųjų populiacijos [2]. Daugeliui pacientų tikslinį AKS pavyksta pasiekti skiriant medikamentus, tačiau didėjant sergamumui AH daugėja ir pacientų, kuriems vaistų deriniai neužtikrina reikiamo efekto. Hipertenzija laikoma rezistentiška, kai AKS nuolat viršija tikslinį, nepaisant gyvenimo būdo korekcijos ir gydymo mažiausiai trimis antihipertenziniais vaistais, įskaitant diuretiką, angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių (AKFI) arba angiotenzino receptorių blokatorių (ARB) ir kalcio kanalų blokatorių (KKB) optimaliomis arba maksimaliomis toleruojamomis dozėmis [1]. Remiantis Europos kardiologų draugijos gairėmis, tokių pacientų dalis sudaro iki 10 proc. visų gydomų dėl pirminės AH (PAH) pacientų. Rezistentiška hipertenzija siejama su didesne kardiovaskulinių įvykių ir inkstų ligų rizika [1].
Klinikinėje praktikoje neretai stebimas vaistų netoleravimas ir paskirto medikamentinio gydymo plano nesilaikymas. Pacientai dažnai nutraukia vartojamus antihipertenzinius vaistus dėl šalutinių poveikių (kosulio, kojų tinimo, veido raudonio ir kt.), daugelis (ypač jaunesnio amžiaus) pacientų nenori vartoti vaistų nuolatos – „visą likusį gyvenimą“.
2009 metais buvo pristatytas naujas intervencinis arterinės hipertenzijos gydymo metodas – perkateterinė inkstų arterijų denervacija (PIAD). Šio metodo esmė – atliekama simpatinių takų, einančių per inksto arterijos sienelę, radijo dažnių arba ultragarsinė abliacija. Simpatinė inkstų arterijų inervacija atlieka svarbų vaidmenį sudėtinguose hipertenzijos išsivystymo mechanizmuose. PAH sergantiems pacientams nustatomas padidėjęs arba sutrikęs tiek eferentinių, tiek aferentinių simpatinių inkstų arterijų nervų aktyvumas, dėl kurio iš inkstų į sisteminę kraujotaką išsiskiria daugiau noradrenalino ir padidėja bendras simpatinės nervų sistemos aktyvumas [3].
Šiame dokumente apžvelgiame PIAD raidą, naujausius tyrimus ir pateikiame bendras Lietuvos kardiologų draugijos (LKD) ir Lietuvos hipertenzijos draugijos (LHD) rekomendacijas dėl šio metodo taikymo klinikinėje praktikoje.
Inkstų arterijų denervacijos istorija
Simpatinės nervų sistemos aktyvumą mažinančios procedūros, tarp jų ir inkstų arterijų denervacija (IAD), kaip AH gydymo metodas mokslinėje literatūroje aprašytos jau prieš beveik 100 metų. Kaip ir daugumos panašių procedūrų, jų istorija prasideda nuo chirurginės taktikos taikymo. Pirmąją aprašytą chirurginę simpatektomijos operaciją AH gydyti 1925 metais atliko A. Adson [4], o pirmąją abipusę chirurginę inkstų arterijų denervacijos procedūrą 1934 metais atliko ir aprašė I. H. Page ir G. J. Heuer [5]. Tikraisiais inkstų arterijų denervacijos pradininkais laikomi R. H. Smithwick ir J. E. Thomson, kurie nuo 1938 iki 1947 metų atliko 1 266 chirurgines simpatinės inkstų arterijų denervacijos operacijas, taikydami lumbodorsalinės splanchnicektomijos metodą pacientams, sergantiems AH. 1953 metais šių autorių publikuotame tyrime AKS sumažėjo tik 45 proc. pacientų po chirurginės denervacijos (55 proc. AKS nepakito arba padidėjo), tačiau jų 5 metų mirštamumas siekė tik 19 proc., palyginti su kontrolinės grupės 467 pacientų – 54 proc. [6]. Visgi, atsižvelgiant į didelį perioperacinį mirštamumą (2,5 proc.) [6], dažnas neselektyvios simpatektomijos šalutines reakcijas (ortostatinė hipotenzija, erektilinė disfunkcija, šlapimo nelaikymas ir kt.) [7] ir atsiradus pirmiesiems efektyviems vaistams [8], maždaug nuo 1960 m. chirurginės IAD buvo atsisakyta. Po beveik 50 metų, išpopuliarėjus minimaliai invazyvioms procedūroms visose medicinos srityse, prie šios idėjos buvo sugrįžta.
Perkateterinė inkstų arterijų denervacija
Tai perkateterinė procedūra, kurios metu atliekama simpatinių inkstų nervų abliacija ir stebimas AKS sumažėjimas. Pirmąją PIAD procedūrą 2009 metais žurnale New England Journal of Medicine aprašė M. P. Sclaich su kolegomis [9]. Procedūrą atlikus 59 metų vyrui, kuris vartojo 7 grupių antihipertenzinius medikamentus, stebėtas ženklus poveikis paciento simpatinės nervų sistemos aktyvumui ir AKS, sumažėjo paciento vartojamų vaistų kiekis ir kairiojo skilvelio miokardo masė [9].
PIAD – minimaliai invazyvi procedūra, kurios metu per šlaunies arteriją į inkstų arterijas įvedami kateteriai, kurie radijo dažnių abliacija arba abliacija ultragarsu suardo abi inkstų arterijas supančius aferentinius ir eferentinius simpatinius nervus. Atlikus tyrimus pastebėta, jog svarbu visiškai suardyti simpatinius nervus, todėl, norint pasiekti gerą klinikinį efektą, reikia užtikrinti abliacijos cirkuliarumą ir atlikti abliacijas inksto arterijos distaliniame gale ir šalutinėse arterijose (čia nervinės skaidulos yra arčiau intimos). Procedūros tinkamumą gydyti rezistentišką hipertenziją pagrindžia simpatinės nervų sistemos įtakos mechanizmai inkstų kraujagyslių pasipriešinimui, renino išsiskyrimui, natrio reabsorbcijai. Hipertenzija sergančių pacientų simpatinis aktyvumas inkstuose ir kituose organuose yra padidėjęs [1]. Atliekant eksperimentus su laboratoriniais gyvūnais nustatytas inkstų aferentinių nervų kraujagysles sutraukiantis poveikis [3].
Klinikinių tyrimų apžvalga
Pirmieji procedūros saugumą ir efektyvumą patvirtinę tyrimai, lėmę šio metodo įdiegimą į klinikinę praktiką, – Symplicity HTN-1 ir Symplicity HTN-2 [10, 11]. Tyrimuose PIAD procedūrai naudota radijo dažnių abliacijos Symplicity (Ardian, CA, JAV) kateterio ir generatoriaus sistema. Pirmieji Symplicity HTN-1 duomenys buvo publikuoti 2009 metais. Tyrimo metu PIAD buvo atlikta 45 pacientams, kuriems gydytojo kabinete išmatuotas kraujospūdis mažėjo statistiškai reikšmingai praėjus 1, 3, 6, 9 ir 12 mėnesių po procedūros, o penkiems pacientams, kuriems procedūra nebuvo atlikta, – kraujospūdis atitinkamais laikotarpiais didėjo. Vertinant procedūros saugumą buvo nustatyta viena periprocedūrinė komplikacija – inksto arterijos disekacija, kuri įvyko dar prieš atliekant radijo dažnių abliaciją. Taip pat 10 tiriamųjų pogrupyje buvo nustatytas lokalus inkstų noradrenalino išskyrimo sumažėjimas vidutiniškai 47 proc. (95 % pasikliautinasis intervalas (PI) 28–65 %) praėjus 10–30 dienų po procedūros [10].
2010 metais publikuotame perspektyviajame atsitiktinių imčių tyrime Symplicity HTN-2 buvo lygintas ambulatorinio arterinio kraujo spaudimo pokytis po 6 mėnesių tarp pacientų, kuriems atlikta (n = 52) ir neatlikta (n = 54) PIAD. Intervencinėje grupėje po 6 mėnesių stebėjimo gydytojo kabinete išmatuoto AKS mažėjimas buvo statistiškai reikšmingas, kaip ir skirtumas tarp grupių. Su procedūra susijusių šalutinių reakcijų nepastebėta [11]. Tačiau 2014 metais, pasirodžius pirmojo atsitiktinių imčių perspektyviojo imitacinės procedūros kontroliuojamo viengubai aklo tyrimo Symplicity HTN-3 rezultatams, PIAD nauda nebuvo patvirtinta [12]. Tyrimo metu 535 pacientams, sergantiems rezistentiška AH, buvo atliekama PIAD arba imitacinė procedūra (inkstų arterijų angiografija) ir vertintas sistolinio ambulatorinio ir paros AKS pokytis po 6 mėnesių. Tyrimas neparodė procedūros pranašumo prieš medikamentinį gydymą – tiek gydytojo kabinete išmatuotas, tiek ambulatorinis 24 valandų AKS statistiškai reikšmingai sumažėjo po 6 mėnesių tiek intervencinėje, tiek kontrolinėje grupėse, o sumažėjimas tarp grupių reikšmingai nesiskyrė. Teigiamu šio tyrimo aspektu tapo PIAD procedūros saugumo duomenys – nepageidaujamų reakcijų dažnis tarp grupių buvo vienodas [12].
Symplicity HTN-3 sukėlė daug klausimų dėl procedūros tolesnio likimo; kartu jis buvo kritikuotas dėl tiriamųjų atrankos (ne itin drausmingas antihipertenzinių vaistų vartojimas prieš tyrimą ir vėlyvas jų poveikis tyrimo metu kontrolinėje grupėje), etninės sudėties, medikamentinio gydymo skirtumų tarp grupių [13, 14]. Taip pat, 40 proc. pacientų abiejose grupėse tyrimo laikotarpiu antihipertenziniai vaistai buvo keičiami [14]. Dar vienas kritikos susilaukęs tyrimo bruožas – didelis procedūrą atlikusių intervencinių kardiologų ar radiologų skaičius ir jų patirties trūkumas. Procedūrą atlikę specialistai iki tol neturėjo jokios PIAD patirties. Iš viso tyrime dalyvavo 111 specialistų, iš kurių 34 proc. atliko tik po vieną procedūrą ir tik 26 operatoriai atliko daugiau negu penkias [15]. Svarbu, jog ambulatorinio sistolinio AKS sumažėjimas tiesiogiai priklausė nuo atliekamų abliacijų skaičiaus, kaip parodė papildoma pogrupių analizė (post-hoc) [14]. Abliacijų skaičius vienam pacientui tyrime neatitiko įprasto vidurkio (11,2 ± 2,8 ir 13,5 ± 4,1; 9,2 ± 2 ilgesnių 120 sekundžių abliacijų ir 11,3 ± 3,4), taigi, galėjo būti nepakankamas optimaliam procedūros efektyvumui užtikrinti [14]. Ši Symplicity HTN-3 kritika paskatino tolesnį procedūros vystymąsi – tiek pačios technologijos, tiek klinikinių tyrimų dizaino. Tai lėmė, jog 2015 metais buvo pradėti du nauji didelių atsitiktinių imčių perspektyvieji dvigubai akli kontroliuojamieji tyrimai SPYRAL HTN-ON MED ir SPYRAL HTN-OFF MED.
Tyrimas SPYRAL HTN-OFF MED nuo ankstesnių skyrėsi tuo, kad tyrimo dalyviai 3 savaites iki atsitiktinio priskyrimo vienai iš tyrimo grupių ir 3 mėnesius po tikros arba imitacinės procedūros negavo jokių antihipertenzinių vaistų. Taip patikrinta viena pagrindinių hipotezių, kad inkstų arterijų denervacija sumažina kraujospūdį nepriklausomai nuo kito antihipertenzinio gydymo [16].
Galutiniai SPYRAL HTN-OFF MED 331 tyrimo duomenys 2020 metų kovo mėnesį publikuoti žurnale Lancet. Jie parodė, kad PIAD, palyginti su imitacine procedūra, stipriau sumažino AKS po 3 mėnesių: skirtumas tarp grupių – 3,9 mm Hg (95% PI –6,2 iki –1,6), o ambulatorinio 24 val. sistolinio AKS skirtumas tarp grupių – 6,5 mm Hg (95% PI –9,6 iki –3,5) [16]. Reikia paminėti, jog abu SPYRAL tyrimai nuo ankstesnių Symplicity tyrimų skiriasi tuo, kad buvo naudojamas naujos kartos kateteris, kuris abliaciją vienu metu atlieka 4 taškuose. Nors šis metodas leidžia greičiau atlikti PIAD, reikšmingo skirtumo tarp pirmos kartos Symplicity Flex ir antros kartos Symplicity Spyral, histologiškai vertinant abliacijos sukeliamą arterijos medijos pažaidą, nenustatyta [17]. Su naujos kartos kateteriu procedūros metu galima atlikti daugiau abliacijų, jis užtikrina cirkuliarumą ir pasiekia distalinius arterijų segmentus. Svarbu paminėti, jog SPYRAL HTN-OFF MED tyrime buvo atliekama itin daug abliacijų, vidutiniškai 46,9 ± 15,6 vienam pacientui [16]. Tiriamųjų populiacijai buvo vidutinio laipsnio tiek sistolinė, tiek diastolinė hipertenzija (sistolinio AKS viršutinė riba 180 mm Hg), mažesnis organų taikinių pažeidimas, mažiau gretutinių ligų negu ankstesniuose tyrimuose.
Dar vienas atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamas tyrimas, įrodantis PIAD naudą, – RADIANCE-HTN SOLO. Šio tyrimo pagrindinis išskirtinumas yra tai, kad inkstų arterijų denervacija buvo atliekama ne radijo dažnių energija, o ultragarsu. Šiame tyrime PIAD grupės pacientams sistolinis AKS po 6 mėnesių sumažėjo ženkliau vartojant mažiau antihipertenzinių vaistų nei kontrolinėje grupėje [18]
Po Symplicity HTN-3 publikacijos padidėjo susidomėjimas procedūros efektyvumu mažinant kairiojo skilvelio hipertrofiją ir gerinant diastolinę funkciją [19, 20]. 2012 metais publikuotame tyrime transtorakalinės echokardiografijos metodu nustatyta, kad po procedūros praėjus 6 mėnesiams statistiškai reikšmingai sumažėjo tarpskilvelinės pertvaros ir užpakalinės sienelės storis diastolėje, miokardo masės indeksas; kairiojo skilvelio skersmuo diastolėje reikšmingai nekito [19]. 2014 metų tyrime taip pat mažėjo miokardo masės indeksas [20]. Abiejuose tyrimuose teigiama, kad procedūros poveikis kairiojo skilvelio hipertrofijos mažėjimui galimai yra nepriklausomas nuo procedūros poveikio AKS. Tai leidžia svarstyti, kad procedūra širdies morfologiją galimai veikia ne tik per kraujospūdžio mažinimą, bet ir per kitus patofiziologinius, galimai neurohumoralinius veiksnius.
Plačiau skaitykite „Lietuvos gydytojo žurnale“ 2020 m. Nr. 9.