Naujieji geriamieji antikoaguliantai (NGAK) (t. y. ne vitamino K antagonistai – vertėjo pastaba) yra alternatyva vitamino K antagonistams (VKA) apsaugoti nuo insulto pacientus, sergančius su vožtuvų liga nesusijusiu prieširdžių virpėjimu (PV). Šių gairių tikslas – padėti efektyviai ir saugiai pritaikyti naujus vaistus klinikinėje praktikoje. Čia aptariama 15 klinikinių situacijų, kai reikia priimti sprendimą dėl dozavimo, laikino vaisto nutraukimo ir kitais klausimais.
-
Naujųjų geriamųjų antikoaguliantų vartojimo pradžios ir pacientų stebėsenos taktika
1 lentelėje nurodyti naujieji geriamieji antikoaguliantai (NGAK), kurių vartojimas insulto profilaktikai esant prieširdžių virpėjimui (PV) įvertintas bei patvirtintas tyrimais ir aptariamas šiose gairėse. Antikoagulianto pasirinkimas priklauso nuo klinikinės situacijos bei kartu vartojamų kitų vaistų (žr. 3 skyrių). Skiriančiojo gydymą geriamuoju antikoaguliantu (GAK) siūloma paciento stebėsenos taktika pateikiama 1 paveiksle. Labai svarbus ir slaugytojų, dirbančių koordinatoriais ambulatoriniuose PV centruose, vaidmuo.
2 lentelėje nurodyti uždaviniai, kuriuos reikėtų įvykdyti tikrinant pacientus kartotinų apsilankymų pas gydytoją metu. NGAK vartojančio paciento kortelė yra būtina tiek pačiam ligoniui (nurodomos vartojimo instrukcijos, kur kreiptis, atsiradus neaiškumų), tiek gydytojui (nurodomi kiti vartojami vaistai, inkstų funkcijos rodikliai, gydytojų konsultacijų tvarkaraštis).
NGAK vartotojo kortelė palengvina pacientų stebėseną: joje aprašomas kiekvienas paciento apsilankymas, svarbūs pastebėjimai, atliktų tyrimų rezultatai ir vaistų keitimas, kad kiekvienam medikui, konsultuojančiam pacientą, ši informacija būtų prieinama.
-
Naujųjų geriamųjų antikoaguliantų poveikio įvertinimas
Gydant NGAK, krešėjimo sistemos rodiklių tirti nereikia. Tačiau kiekybinis suvartoto vaisto ir jo antikoaguliacinio poveikio įvertinimas svarbus skubiomis ir ypatingomis situacijomis. Reikia atsižvelgti į tai, kad stipriausias šių vaistų poveikis pasireiškia po 3 valandų nuo suvartojimo, pusinis eliminacijos laikas normaliomis sąlygomis (pvz., esant gerai inkstų funkcijai) yra nuo 12 iki 24 valandų. Krešėjimo rodikliai, gydant įvairiais NGAK, nurodyti 3 lentelėje. Dalinis aktyvinto tromboplastino laikas (DATL) kokybiškai atspindi trombino inhibitoriaus dabigatrano poveikį, o protrombino laikas – Xa faktoriaus inhibitorių, tačiau jie nėra jautrūs NGAK poveikį vertinti kiekybiškai. Nors kiekybinių tiesioginių trombino ir Xa faktoriaus inhibitorių tyrimų yra, daugumai ligoninių jie kol kas neprieinami. Kita vertus, vis dar nenustatyta šių tyrimų rezultatų slenkstinė reikšmė, kada saugu atlikti planinę ar skubią operaciją bei chirurginę procedūrą, todėl juo taikyti šiandien nerekomenduojama (žr. 10 ir 11 skyrius).
-
Naujųjų geriamųjų antikoaguliantų farmakokinetika ir sąveika su kitais vaistais
Yra vaistų, kurie vartojami kartu su NGAK, gali pakeisti pastarųjų koncentraciją plazmoje bei poveikį – į tai būtina atsižvelgti prieš skiriant gydymą. Kai kuriais atvejais reikia keisti NGAK dozę, o kai kuriais – jų vartoti negalima. Įvairių NGAK absorbcija, metabolizmas ir išsiskyrimas apibendrinti 4 lentelėje. Vaistų ir kitų klinikinių veiksnių sąveika pagal saugumą skiriama į 3 lygmenis (5 lentelė).
-
Raudona (draudžiama ar vengtina)
-
Oranžinė (reikia keisti dozę)
-
Geltona (papildomai įvertinti: kelių geltonųjų veiksnių sąveika gali pereiti į oranžinį ar raudonąjį lygmenį).
Rivaroksabaną rekomenduojama vartoti kartu su maistu. PSI ar H2 blokatorių vartojimas nėra kontraindikacija skirti NGAK.
-
Geriamųjų antikoaguliantų keitimas
Keisti antikoaguliantus, ypač NGAK į VKA, reikia itin atsargiai, nes didėja tromboembolinių komplikacijų rizika. Dėl lėtos VKA poveikio pradžios terapinė antikoaguliacija (pagal tarptautinio normalizuoto santykio (TNS) rodmenis) gali nusistovėti tik per 5–10 dienų, liekant individualių svyravimų tikimybei. Dėl šios priežasties NGAK bei VKA turėtų būti vartojami kartu tol, kol bus pasiektas tikslinis TNS. Be to, kadangi NGAK (ypač Xa faktoriaus inhibitoriai) gali turėti papildomos įtakos TNS, svarbu: 1) TNS matuoti prieš išgeriant kitą dozę, kai vartojami abu antikoaguliantai (NGAK ir VKA); 2) siekiant užtikrinti adekvačią antikoaguliaciją, pakartoti tyrimus po 24 valandų nuo paskutinės NGAK dozės. Taip pat rekomenduojama stebėti TNS pirmą mėnesį, iki jis bus tinkamas matuojant 3 kartus iš eilės (TNS tarp 2–3).
Jei VKA keičiamas į NGAK, juos vartoti galima iš karto, jei TNS yra mažiau nei 2,0. Jei TNS yra 2,0–2,5, NGAK galima pradėti vartoti iš karto arba kitą dieną. Jeigu TNS viršija 2,5, reikia atsižvelgti į TNS dydį bei VKA pusinės eliminacijos laiką ir numatyti, kada TNS pasieks tikslinį. Gali būti atliekamas TNS tyrimas tai patvirtinti.
-
Tinkamo naujųjų geriamųjų antikoaguliantų vartojimo užtikrinimas
Stebėti NGAK veiksmingumo nebūtina, išskyrus kai kurias klinikines situacijas, nes jų poveikis žinomas iš anksto. Tačiau po 12–24 valandų nuo paskutinės išgertos dozės jų antikoaguliacinis veikimas susilpnėja. Dėl to būtina griežtai laikytis vaisto vartojimo nurodymų. Nors viena dienos dozė siejama su geresniu vartojimu nei dvi, neatsakyta į klausimą, ar kuris nors iš šių dozavimo būdų yra pranašesnis užtikrinant klinikinį NGAK poveikį. Pavyzdžiui, pamiršus išgerti vieną dozę, kai NGAK vartojami du kartus per dieną, pavojingas laikotarpis yra trumpesnis nei geriant vieną vaisto dozę per dieną. Bet kuriu atveju reikia apsvarstyti visus galimus tinkamo vaistų vartojimo užtikrinimo būdus:
-
Pacientų mokymas (lankstinukai, NGAK vartotojo kortelė, grupiniai pacientų mokymai, naujosios elektroninės ryšio priemonės).
-
Šeimos narių įtraukimas.
-
Aiškiai sudarytas paciento stebėsenos tvarkaraštis (šeimos gydytojas, kardiologas, elektrofiziologas, slaugytojai, dirbantys koordinatoriais ambulatoriniuose PV centruose).
-
Kitos pagalbinės priemonės: tablečių forma, vaistų pakuotė (įprastinė ar su elektronine vartojimo patikra), išmaniųjų telefonų programėlės, išgerti vaistą primenančios trumposios žinutės. Viena priemonė nėra tinkama visiems pacientams, todėl jos parinktinos individualiai.
-
Kai kuriems pacientams priimtiniau tirtis TNS, nei likti be krešėjimo kontrolės. Paciento pasirinkimas svarbus!
-
Internetinės duomenų bazės, siunčiančios vaistų aprašymus juos vartojantiems pacientams.
-
Negalint užtikrinti tinkamo NGAK vartojimo, juos reikia pakeisti į VKA.
-
Kaip ištaisyti dozavimo klaidas
Praleista dozė. Nedera vartoti dvigubos dozė, kad būtų kompensuota praleistoji. Pacientas turėtų išgerti praleistąją dozę per pusę laiko iki kitos dozės gėrimo (pvz., per 6 val., jei vaistas vartojamas du kartus per dieną ar 12 val. – jei vieną). Jei to padaryti nepavyksta, ši dozė turėtų būti praleista, o kita suvartojama pagal numatytą tvarkaraštį.
Dviguba dozė. Jei NGAK vartojamas du kartus per dieną, kitą dozę siūloma praleisti (po 12 val.) ir po 24 val. toliau vaistą vartoti įprastai. Jei NGAK vartojamas vieną kartą per dieną, rekomenduoja tęsti įprastinį vaisto vartojimą.
Abejonės dėl suvartotos dozės. Kartais pacientas nėra tikras, suvartojo vaistą ar ne. Jei NGAK vartojamas du kartus per dieną, rekomenduojama tęsti įprastinį vaisto vartojimą, t. y. kitą vaisto dozę išgerti per 12 valandų. Jei NGAK vartojamas vieną kartą per dieną, patariama išgerti vaistą ir toliau tęsti jo vartojimą pagal numatytą tvarkaraštį.
Perdozavimas. Atsižvelgiant į suvartotą dozę, rekomenduojama pacientą hospitalizuoti ir stebėti būklę (žr. 8 skyrių).
-
Pacientai, sergantys lėtine inkstų liga (LIL)
Skiriant gydymą NGAK, kreatinino klirensas (KrKl) geriausia įvertinti pagal Cockroft metodiką – ji buvo taikoma daugumoje NGAK klinikinių tyrimų. Kaip matyti iš 4 ir 7 lentelių, visi NGAK iš dalies šalinami per inkstus. 6 lentelėje nurodoma vaistų pusinės eliminacijos laikas ir koncentracija kraujo plazmoje esant įvairios stadijos LIL. Rivaroksabano ir apiksabano vartojimą galima tęsti esant net ir IV stadijos lėtiniam inkstų funkcijos nepakankamumui, t. y. kai KrKl 15–30 ml/min., tik dozę reikėtų sumažinti. Tačiau kol nėra klinikinių duomenų apie NGAK vartojimo rezultatus (baigtis) tokių pacientų grupėje, todėl jiems skirti NGAK nerekomenduoja. Europoje patvirtintas NGAK dozavimas lėtiniu inkstų funkcijos nepakankamumu sergantiems pacientams nurodytas 7 lentelėje. Nė vieno NGAK skyrimas pacientams, kuriems atliekama hemodializė, nėra pagrįstas.
Tyrimų, lyginančių įvairių NGAK keliamą riziką, kai yra lėtinis inkstų nepakankamumas, neatlikta. Kadangi gali paūmėti inkstų funkcijos sutrikimas, pacientams, sergantiems LIL, ypač 3 stadijos, dabigatranas nėra pirmos eilės NGAK. Kita vertus, vertinant rizikos ir naudos santykį inkstų funkcijai, reikšmingo skirtumo tarp dabigatrano ir VKA nenustatyta. Taigi šis vaistas gali būti pasirinktas atidžiai įvertinus galimą riziką ir naudą.
Vartojant bet kurį NGAK, reikia tikrinti inkstų funkcijos rodmenis bent kartą per metus, kuo anksčiau nustatyti jos blogėjimą bei keisti vaisto dozę (žr. 2 lentelę).
-
Ką daryti, antikoagulianto perdozavimo atveju, kai kraujavimo nėra, arba pagal krešėjimo sistemos rodiklius įtariant kraujavimo pavojų?
Perdozavus vaisto, gali kilti kraujavimo komplikacijų. Kaip elgtis tokiu atveju, žr. 9 skyriuje.
Jeigu neseniai išgerta per didelė vaisto dozė, bet kraujavimo nėra, kad sumažėtų bet kurio NGAK absorbcija, reikia skirti aktyvintosios anglies (pagal standartinį dozavimą suaugusiesiems nuo 30 iki 50 g). Kol kas specifinio priešnuodžio NGAK dar nėra, atliekami tyrimai. Kadangi NGAK gyvavimo pusperiodis santykinai trumpas, daugeliu atvejų tinkama laukimo taktika.
Įtariant perdozavimą, nustatyti jo sunkumą bei galimą kraujavimo riziką gali padėti krešėjimo tyrimai (žr. 2 skyrių). Jeigu reikia skubiai sumažinti vaisto koncentraciją kraujo plazmoje arba tikėtina, jog vaisto koncentracija greitai nesinormalizuos (pvz., esant LIL), galima taikyti 9 skyriuje aprašomas priemones.
-
Kraujavimo komplikacijų gydymas
Tyrimai rodo, jog NGAK sukeliamos kraujavimo komplikacijos, pvz., kraujavimas į smegenis bei kitos gyvybei grėsmingos būklės, yra lengvesnės negu vartojant varfariną, nors ir nėra priešnuodžio bei kiekybinių laboratorinių tyrimų antikoaguliaciniam poveikiui įvertinti. Dabartinės kraujavimo gydymo rekomendacijos labiau grindžiamos ekspertų nuomone, o ne klinikinių tyrimų duomenimis. Išsamūs nuoseklūs nurodymai, kaip elgtis kraujavimo atvejais, aprašyti 8 lentelėje. Kraujavimo komplikacijų gydymo struktūrinė schema pateikta 2 paveiksle.
Gyvybei negrėsmingas kraujavimas. Nutraukus gydymą, atkurti hemostazę galima tikėtis po 12–24 valandų nuo paskutinės išgertos dozės, nes daugumos NGAK pusinės eliminacijos laikas yra apie 12 valandų. Todėl svarbu išsiaiškinti vaistų vartojimo režimą, tikslų paskutinės išgertos dozės laiką, veiksnius, turinčius įtakos vaisto koncentracijai kraujo plazmoje (pvz., LIL ir kt., žr. 4, 5, 6 lenteles) bei hemostazei (pvz., kartu vartojami trombocitų funkciją veikiantys vaistai).
Nors dabigatranas gali būti pašalintas dializuojant (tyrimai rodo, jog per 2 val. pašalinama 62 proc., o per 4 val. – 68 proc. vaisto), reikia atsižvelgti į tai, jog turima mažai patirties taikyti dializę tokiomis aplinkybėmis (reikia įvertinti kraujavimo iš punkcijos vietos bei laukimo riziką). Hemodializė nėra pasirinktinis metodas Xa faktoriaus inhibitoriais gydomiems pacientams.
Plačiau skaitykite „Lietuvos gydytojo žurnale“ Nr.2, 2015