Prof. dr. Skaidra Valiukevičienė, Reda Žilinskienė
LSMU MA Odos ir venerinių ligų klinika
Vietinio poveikio imunomoduliatoriai (VPI) – tai išoriškai vartojami vaistai, kurie slopina ar aktyvina odos imuninį atsaką, todėl turi uždegimą slopinantį ar imunomoduliuojamąjį poveikį [1]. VPI skiriami į steroidinės ir nesteroidinės kilmės preparatus. Šio straipsnio tikslas – aptarti dažniausiai dermatologijoje vartojamus nesteroidinės kilmės vaistus.
Pimekrolimo ir takrolimo veikimo mechanizmas ir indikacijos
Tai iš makrolaktamų išskiriamos medžiagos, kalcineurino inhibitoriai (KI). Pimekrolimas ir takrolimas slopina odos uždegimo mediatorių (IL-2, IL-4, IL-5, TNF-α, INF-γ), granulocitų ir makrofagų kolonijas stimuliuojančio faktoriaus (GM-CSF) gamybą bei jų išskyrimą iš T limfocitų, stabdo mastocitų degranuliaciją bei IL-8 receptoriaus išskyrimą ant keratinocitų paviršiaus. Kitaip nei vietinio poveikio gliukortikoidai (GKK), kalcineurino inhibitoriai nelėtina keratinocitų ir fibroblastų proliferacijos bei kolageno sintezės, todėl nesukelia odos atrofijos [1-3].
Pimekrolimo ir takrolimo veikimo mechanizmas panašus, tačiau skiriasi šių preparatų cheminė sudėtis ir farmakokinetika. Pimekrolimas yra makrolaktamo darinys, išskiriamas iš grybo Streptomyces hygroscopicus (ascomyceticus), takrolimas – iš kitos grybo rūšies – Streptomyces trubabaensis [4]. Abu preparatai ląstelių citoplazmoje jungiasi prie baltymo imunofilino (makrofilino-12), slopina kalcineurino gamybą. Taip sustabdomas nuo kalcio jonų priklausantis T limfocitų aktyvinimas ir uždegimo mediatorių (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 ir kt.) gamyba. Abiejų preparatų skvarba per odą maža ir nedidelė koncentracija kraujyje. Maksimali pimekrolimo koncentracija kraujyje pasiekiama per 1–3 val., atitinkamai takrolimo – per 2–4 val. Pimekrolimas pasišalina iš kraujo greičiau nei takrolimas. Klinikinių tyrimų duomenimis, pimekrolimas tris kartus silpniau nei takrolimas jungiasi prie makrofilino-12, todėl turi mažesnę skvarbą per odą ir silpnesnį imunosupresinį poveikį [1].
Vadovaujantis Europos vaitų agentūros (EVA) (angl. European Medicines Agency) vaisto charakteristikos indikacijomis, pimekrolimo 1 proc. kremas skiriamas gydyti lengvam ir vidutinio sunkumo atopiniam dermatitui (AD), atitinkamai takrolimo 0,1 proc. ir 0,03 proc. tepalas – vidutinio sunkumo ir sunkiam AD, pacientams nuo 2 metų amžiaus, kai neefektyvūs GKK [5,6].
Atopinis dermatitas (AD) – lėtinė pasikartojanti odos uždegimo liga, kuria sergant sutrinka odos barjerinė funkcija, ląstelinis ir humoralinis imuninis atsakas. Nustatyta, jog AD dažniau serga asmenys, kurie turi įgimtą filagrino mutaciją. Filagrino stoka sutrikdo epidermio ląstelių – keratinocitų ragėjimą ir vientisumą, todėl susidaro palankios sąlygos formuotis odos sausumui, išorinio poveikio iritacinių medžiagų ir alergenų skvarbai į odą [7]. AD būdinga šeiminė anamnezė, kitos atopinės ligos (alerginis rinitas, alerginė bronchinė astma), įsijautrinimas maisto, aplinkos alergenams ir specifinių Ig E padidėjimas, lėtinis pasikartojantis odos uždegimas, lydimas niežėjimo, vaikams ir suaugusiesiems [8]. Vietiškai veikiantys GKK – pirmaeiliai vaistai AD gydyti. Tačiau ilgalaikis jų vartojimas didina odos atrofijos riziką [9]. Klinikinių tyrimų sisteminės apžvalgos duomenimis (n = 7378, 210 straipsnių), KI yra veiksmingi ir saugūs preparatai ilgalaikiam AD gydymui [10].
Pimekrolimas ir takrolimas pagal off-label use indikacijas skiriami veiksmingam daugelio kitų lėtinių uždegiminių dermatozių gydymui, kaip saugi alternatyva vietiškai veikiantiems GKK, kaip antai: žvynelinei, seborėjiniam dermatitui, židininei alopecijai, gangreninei piodermai ir kt. (1, 2 lentelės). Off-label use – tai vaisto skyrimas, paremtas nedidelių imčių klinikinių tyrimų ar ekspertų nuomonės duomenimis, tačiau ne pagal tas indikacijas, kurios nurodytos vaisto registracijos charakteristikoje [11].
Perioralinis dermatitas (PD) – lėtinė odos uždegimo liga, kuriai būdinga eritema, papulopustulinis pasikartojantis bėrimas apie burną. PD dažniau nustatomas 20–45 metų žmonėms nei vyresniems, moterims du kartus dažniau nei vyrams. PD išsivystymas siejamas su vietiškai veikiančių GKK vartojimu ir kitais išorinio poveikio veiksniais (3 lentelė). Todėl pagrindinis PD kontrolės uždavinys – nutraukti šių preparatų ir kitų odos priežiūros priemonių, kremų nuo saulės vartojimą ir skirti drėkinamąjį kremą be kvapiklių ir konservantų. Tai vadinama „nuline“ terapija [12]. Jei per 3 savaites nepavyksta „nuline“ terapija suvaldyti PD simptomų, skiriami VPI (1 pav.).
Vieno centro dvigubai aklo placebu kontroliuojamo tyrimo (n = 40) duomenimis, skiriant 4 savaites pimekrolimo kremą, Perioralinio dermatito sunkumo indeksas (angl. Perioral Dermatitis Severity Index, PODSI) sumažėjo nuo 4,5 ± 1,3 iki 1,6 ± 1,8 balų, atitinkamai nuo 4,6 ± 1,1 iki 2,6 ± 1,5 balų tarp placebą gavusių pacientų (2 pav.). Gydytų pacientų gyvenimo kokybė pagerėjo 64 proc., atitinkamai kontrolės grupės tiriamųjų – tik 19 proc. [13]. PERIDEL 4 savaičių trukmės atsitiktinių imčių daugiacentrio dvigubai aklo placebu kontroliuojamo tyrimo (n = 112) duomenimis, geresni gydymo pimekrolimo kremu rezultatai pasiekti pacientams, kurie pirmiau PD gydėsi vietinio poveikio GKK, nei pacientams, negydytiems šiais preparatais (3 pav.) [14]. Atsižvelgiant į šiuos klinikinių tyrimų rezultatus, veido lėtinio uždegimo klinikiniams simptomams malšinti VPI yra pirmaeilis saugus gydymas, lyginant su vietinio poveikio GKK.
Imikvimodo veikimo mechanizmas ir indikacijos
Tai heterociklinis aminas, imidazokvinolaminas, kuris odoje jungiasi prie makrofagų ir dendritinių ląstelių transmembraninių atpažinimo receptorių (TLR-7,8) ir aktyvina uždegimo mediatorių (IFN-α,γ, TNF-α, GM-CSF, IL-1, IL-6, IL-8) išsiskyrimą iš T limfocitų [15]. Nustatyta, jog 5 proc. imikvimodo kremas skatina odos navikinių ląstelių apoptozę [16,17]. Preparatas maksimalią koncentraciją kraujyje pasiekia per 9–12 val., pusė jo pasišalina iš kraujo per 29 val. Nustatyta, jog imikvimodas slopina angiogenezę, bazinio fibroblastų augimo faktoriaus (bFGF) ir metaloproteinazės (MMP-9) išsiskyrimą [6], skatina kolageno skaidulų atsinaujinimą [18].
Plačiau apie tai skaitykite žurnale „Lietuvos gydytojo žurnalas. Dermatologijos aktualijos“ 2016