Iki šiol aldosterono funkcija daugiausia buvo apibūdinama kaip natrio ir vandens sulaikymas bei kalio išskyrimas iš organizmo, sukeliamas šio antinksčių žievės išskiriamo hormono prisijungimo prie mineralkortikoidų receptorių epiteliniuose audiniuose, pavyzdžiui inkstuose. Aldosterono blokavimas lemia didesnį vandens išskyrimą iš organizmo ir sumažina pratekančio kraujo tūrį ir kraujo spaudimą. Tačiau neseniai pradėta kalbėti ir apie šio hormono poveikį neepiteliniams širdies, smegenų ir kraujagyslių audiniams.
Širdžiai, smegenims ir kraujagyslėms aldosteronas gali sukelti neigiamus poveikius, tokius kaip azoto oksido sintezės sutrikimai, sustiprėjusi vazokonstrikcija, endotelio disfunkcija ir uždegiminės reakcijos. Visi šie poveikiai lemia tolesnę skilvelių hipertrofiją, kolageno sintezės ir fibrozės proceso suaktyvėjimą, ilgainiui sukeliantį širdies raumens remodeliaciją. Aldosteroną veikia genominiai (lėtasis) ir negenominiai (greitasis) mechanizmai, tačiau šie du poveikiai dar nėra gerai ištyrinėti. Vis dėlto, nepaisant veikimo mechanizmo, yra žinoma, kad aldosteronas neigiamai veikia širdies ir kraujagyslių sistemą, o aldosterono blokavimas šį poveikį sušvelnina. Šiuo metu Lietuvoje yra naudojami du aldosterono poveikį slopinantys vaistai – spironolaktonas ir eplerenonas.
Šalutinis spironolaktono poveikis
Spironolaktonas yra mineralkortikoidų blokatorius, turintis progesterono molekulės struktūrinių elementų, taigi jis yra susijęs su progesterono ir antiandrogenų sukeliamais šalutiniais poveikiais. O eplerenonas yra preparatas, selektyviai prisijungiantis prie mineralkortikoidų receptorių ir kartu sumažinantis prisijungimą prie progesterono ir androgenų receptorių. Eplerenonas metabolizuojamas P450 (CYP) 3A4 keliu, o aktyvių jo metabolitų kol kas nėra žinoma.
Tiek spironolaktono, tiek eplerenono efektyvumas gydant širdies nepakankamumą ir arterinę hipertenziją yra panašus tiek skirti monoterapija, tiek kartu su kitais vaistais ir šie vaistai yra vieni iš dažniausiai skiriamų vaistų šia liga sergantiems pacientams. Pagrindinė eplerenono skyrimo indikacija – mirties nuo širdies ir kraujagyslių sistemos ligų rizikos mažinimas pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu esant sutrikusiai kairiojo skilvelio išstūmio funkcijai. Įrodyta, kad eplerenonas efektyviai mažina kraujo spaudimą, tačiau jo poveikis panašus kaip ir kitų aldosterono blokatorių.
Eplerenono klinikinis pranašumas
Pagrindinis eplerenono pranašumas prieš spironolaktoną yra geresnė šio vaisto tolerancija. Žinoma, kad abu vaistai turi panašų polinkį sukelti hiperkalemiją ir yra pavojingi pacientams, sergantiems sunkiu inkstų bei kepenų funkcijos nepakankamumu. Be to, spironolaktono vartojimas yra susijęs su padidėjusia seksualinės funkcijos sutrikimo rizika. Eplerenonas, priešingai, dėl savo selektyvumo aldosterono receptoriams seksualinės funkcijos žymiau nesutrikdo, todėl pacientai yra linkę šį preparatą vartoti ilgiau ir nuosekliau. Pakeitus spironolaktoną eplerenonu sumažėja tokių šalutinių reiškinių, kaip ginekomastija, vaginalinis kraujavimas, impotencija, sumažėjęs lytinis potraukis ir vyrų lytinių organų sumažėjimas, rizika. Taip pat spironolaktonas dažniau skiriamas kartu su kitais preparatais, o eplerenonas – monoterapija, todėl jį vartoti yra paprasčiau.
Eplerenono šalutiniai poveikiai yra susiję su pakitusia vandens ir elektrolitų pusiausvyra. Retai, bet gali pasitaikyti tokių šalutinių reiškinių kaip hiperkalemija, hipotenzija, galvos svaigimas ir padidėjusi kreatinino koncentracija.
Mineralkortikoidų receptorių blokatorių skyrimas ŠN sergantiems asmenims
RALES, EPHESUS ir EMPHAISI-HL tyrimais nustatytas mineralkortikoidų receptorių blokatorių efektyvumas gydant širdies nepakankamumą ir mažinant mirštamumo riziką. Tiek spironolaktonas, tiek eplerenonas sumažino skilvelinių aritmijų ir staigios kardiovaskulinės mirties riziką širdies nepakankamumu sergantiems pacientams. Ikiklinikiniais tyrimais įrodyta, jog tiek spironolaktonas tiek eplerenonas teigiamai veikia kairiojo skilvelio spaudimą po buvusios išemijos ar reperfuzijos. Tarptautinio daugiacentrio atsitiktinių imčių dvigubai aklo placebu kontroliuojamo tyrimo EPHESUS (angl. Eplerenone Post-Acute MI Heart Failure Efficacy and Survival Study) metu vertintas eplerenono efektyvumas mažinant sergamumą bei mirštamumą po persirgto miokardo infarkto, kai išsivystęs kairiojo skilvelio ir širdies nepakankamumas. Pacientai gavo 25 mg eplerenono paros dozę arba placebo keturias savaites, vėliau prireikus eplerenono dozė buvo didinta iki maksimalios 50 mg paros dozės. Tyrimo metu mirtis dėl bet kokios priežasties ištiko 14,4 proc. pacientų, vartojusių eplerenoną, ir 16,7 proc. pacientų, gavusių placebo. Mirštamumas per vienus metus siekė 11,8 proc. eplerenono grupėje ir 13,6 proc. placebo grupėje. Mirtis ar hospitalizavimas dėl širdies ir kraujagyslių priežasties nustatyta 27 proc. eplerenoną gavusių ir 30 proc. placebo gavusių pacientų. Tiek sistolinis, tiek diastolinis kraujo spaudimas tiriamiesiems didėjo, tačiau eplerenoną gavusiems tyrimo dalyviams mažiau. Eplerenonas 17 proc. sumažino mirštamumą nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir 21 proc. – nuo staigios išeminės ligos.
Širdies nepakankamumas, kai išlikusi išstūmio frakcija ar diastolinė funkcija, patofiziologiškai skiriasi nuo širdies nepakankamumo, kai yra kairiojo skilvelio sistolinė disfunkcija. Aldosteronas glaudžiai susijęs su širdies nepakankamumo vystymusi ir yra nepriklausomas kairiojo skilvelio remodeliavimosi mediatorius. Aldosterono receptorių blokavimas svarbus stabdant kairiojo skilvelio remodeliavimąsi. Mineralkortikoidų receptorių aktyvavimas sukelia kairiojo skilvelio hipertrofiją ir kolageno atsidėjimą. Nustatyta, jog eplerenonas veikia kolageno apykaitą pacientams esant diastoliniam širdies nepakankamumui, o diastolinės funkcijos pagerėjimas stebimas ir atliekant echokardiografiją.
Parengė gyd. Jūratė Kemėšienė
Plačiau skaitykite „Lietuvos gydytojo žurnale“ 2020 m. Nr. 5.