Periferinės kraujotakos ligos – vienos labiausiai paplitusių ir sunkiausias pasekmes sukeliančių ligų. Veiksmingo jų gydymo arsenalas nėra gausus, todėl daugelis šiomis ligomis sergančių pacientų patiria varginančių simptomų, praranda darbingumą, lieka neįgalūs. Daugelį metų periferinės kraujotakos sutrikimams gydyti veiksmingai vartojami ksantinų/ purinų dariniai, vienas aktyviausių ir geriausiai ištyrinėtų – pentoksifilinas. Klinikinėje praktikoje dažniausiai vartojama geriamoji pailginto veikimo, modifikuoto atpalaidavimo pentoksifilino forma.
Pentoksifilinas – tai farmakologiškai aktyvi hemoreologinė medžiaga, Europoje bei kaimyninėse Baltijos šalyse vartojama įvairioms periferinių kraujagyslių ligoms, tarp jų ir smegenų išemijai, periferinių arterijų ir regioninės mikrocirkuliacijos sutrikimams, gydyti.
Nustatyti šie svarbiausi pentoksifilino poveikiai:
- didina eritrocitų plastiškumą ir gebą deformuotis
- mažina kraujo klampumą, viskoziškumą,
- slopina trombocitų agregaciją ir trombų susidarymą.
Pentoksifilinas yra metilksantino darinys, fosfodiesterazės inhibitorius, turintis ryškų reologinį poveikį. Slopindamas fermentą fosfodiesterazę, preparatas padidina ciklinio adenozino monofosfato kiekį eritrocituose, endotelyje ir aplinkiniuose audiniuose. Pentoksifilinas, pasižymėdamas imunomoduliaciniu poveikiu, slopina autoimuninius procesus ir stabilizuoja kraujagyslių endotelį, taip:
- sumažina laisvųjų deguonies radikalų gamybą neutrofiluose, nervinių audinio pažeidimo riziką, citokinų, malono dialdehido ir mieloperoksidazės gamybą;
- keletas tyrimų įrodė, kad pentoksifilinas pagerina ar netgi normalizuoja vasa vasorum funkciją, taip pat dalyvauja mikrocirkuliacijos reguliacijos ir vidukraujagyslinių ląstelių dinamikos procesuose;
- pentoksifilinas padidina viso kraujo tūrio filtraciją, eritrocitų ir polimorfonuklearinių leukocitų plastiškumą audiniuose.
Farmakologinis aktyvumas ir poveikio mechanizmai
Kaip tiksliai veikia pentoksifilinas, kol kas nenustatyta, nors šis vaistas klinikinėje praktikoje vartojamas ne vieną dešimtmetį. Pirminiai farmakologiniai pentoksifilino poveikiai – eritrocitų plastiškumo didinimas ir kraujo klampumo mažinimas. Preparato poveikis eritrocitams įrodytas in vitro ir in vivo, taip pat ir klinikiniais tyrimais, kuriuose dalyvavo įvairiomis periferinių ir smegenų kraujagyslių ligomis sergantys pacientai. Eritrocitų savybes pentoksifilinas veikia per ATF ir kitus ciklinius nukleotidus.
Pentoksifilinas mažina kraujo ir plazmos viskoziškumą, fibrinogeno koncentraciją, savaiminę ir indukuotą trombocitų agregaciją, slopindamas su membrana susijusios fosfodiesterazės aktyvumą ir tromboksano sintezę, skatindamas prostaciklino (prostaglandino I2) sintezę ir cAMF kaupimąsi.
Gydant pentoksifilinu pagerėja kojų ir galvos smegenų kraujotaka, nebūna „apvogimo fenomeno“, ypač poveikis ryškus išemijos paveiktose srityse. Geriamasis pentoksifilinas beveik neveikia sisteminio kraujospūdžio, širdies susitraukimų dažnio, labai saikingai plečia kraujagysles. Nustatyta, kad pentoksifilinas padidina deguonies slėgį išeminiuose kojų raumenyse, smegenų žievėje ir smegenų skystyje, preparatas nepasižymi neigiamu metaboliniu poveikiu sergant cukriniu diabetu.
Klinikinis veiksmingumas
Pentoksifilino klinikinio taikymo spektras labai platus: periferinių (kojų) arterijų liga, lėtinė kojų venų liga ir veninės opos, diabetiniai kraujagyslių ir nervų pažeidimai, ūminiai ir lėtiniai galvos smegenų išemijos sindromai, širdies nepakankamumas.
Periferinių arterijų liga
Tyrimų duomenimis, beveik 100 proc. pacientų, sergančių periferinių arterijų liga, pentoksifilinas pagerino svarbiausią funkcinį parametrą – padidino be skausmo nueinamą atstumą, didelei daliai pacientų sumažino kojų skausmą ramybės metu, parestezijas, raumenų spazmus ir mėšlungį, pagerino kojų kraujotaką. Klinikiniai tyrimai parodė, kad preparatas veiksmingiau pagerina periferinių kraujagyslių ligomis sergančių pacientų būklę ir sumažina simptomus negu placebas, nilidrinas, adenozinas ir naftidrofurilis. Japonijoje atliktų tyrimų duomenimis, netgi skiriant nedideles 300–600 mg/d. pentoksifilino dozes apie 85 proc. pacientų, sirgusių lėtine smegenų kraujagyslių liga, reikšmingai pagerėjo būklė, sumažėjo simptomų.
Patikimi, atviri placebu kontroliuojami tyrimai parodė, kad įprastinės pentoksifilino dozės (600–1200 mg/d.) jau per 6 savaites 60–100 proc. pacientų reikšmingai sumažino periferinių kraujagyslių ligų simptomus, reikšmingai efektyviau negu placebas pagerino šiomis ligomis sirgusių pacientų būklę (atitinkamai 59–74 proc. vs 5–29 proc.):
- padidino be kojų skausmo nueinamą atstumą,
- sumažino kojų skausmą ramybės metu, parestezijas, mėšlungį, raumenų spazmus,
- pagreitino opų gijimą,
- sumažino audinių pabrinkimą, edemas, cianozę, reaktyvinę hiperemiją,
- pagerino objektyvių testų (oscilografijos, termografijos, scintigrafijos, echografijos) rezultatus.
Klinikinių tyrimų duomenimis, veninių kojų opų užgijimo arba ryškaus opų sumažėjimo dažnumą pentoksifilinas gali padidinti 61–87 proc., palyginti su placebu. Nustatyta, kad pentoksifilino gydomasis poveikis būna ryškesnis gydant sunkesnės stadijos periferinės kraujotakos ligas.
Pentoksifilinas, paskirtas po kraujagyslių operacijos, palyginti su dipiridamolio ir aspirino deriniu, sumažino pakartotinės kraujagyslės okliuzijos dažnį (atitinkamai 10 vs 20 proc.).
Palyginamieji tyrimai parodė, kad pentoksifilinas periferinės kraujotakos sutrikimus gydo geriau negu daugelis kitų šiuo tikslu vartojamų vaistų, kaip antai nilidrinas, adenozinas, naftidrofurilas, ir panašiai veiksmingai kaip piridinolkarbamatas ir cilostazolas.
Galvos smegenų išemija
Eksperimentinių gyvūnų tyrimai parodė, kad pentoksifilinas:
- gerina deguonies pasisavinimą ir gliukozės panaudojimą smegenyse,
- padidina smegenų ciklinių nukleotidų kiekį,
- slopina pabrinkimus.
Nustatyta, kad pentoksifilinas veiksmingas gydant įvairių tipų smegenų kraujagyslių ligas: praeinantį smegenų išemijos priepuolį (PSIP), smegenų trombozės ar hemoragijos pasekmes, lėtinę galvos smegenų išemiją. Gydant pentoksifilinu gerėja lėtine smegenų kraujagyslių liga sergančių pacientų elektroencefalografijos duomenys. Klinikiniais tyrimais įrodyta pentoksifilino nauda gydant lėtinę smegenų išemiją ir kitas smegenų kraujagyslių būkles. Vieno tyrimo duomenimis, iš 13 000 smegenų kraujagyslių ligomis sirgusių pacientų 86 proc. gydymas pentoksifilinu pagerino klinikinę būklę: sumažino psichometrinius simptomus (dezorientaciją, hipomneziją, spontaniškumo praradimą, depresiją, nemigą), kalbos sutrikimus, ūžesį ausyse, galūnių šalimą, galvos skausmą ir svaigimą. Gydymas pentoksifilinu buvo veiksmingas pacientams, persirgusiems PSIP, smegenų infarktu, smegenų arterijų tromboze, sergantiems galvos smegenų ateroskleroze.
Palyginamieji tyrimai parodė, kad pentoksifilinas klinikiniu veiksmingumu pranoksta daugelį kitų vazoaktyvių vaistų. Vieno tyrimo duomenimis, 1200 mg/d. pentoksifilinas pakartotinių išeminių smegenų atakų dažnumą sumažino labiau negu dipiridamolio ir aspirino derinys (150/1050 mg/d.): praėjus 12 mėnesių nuo tyrimo pradžios, smegenų išemijos įvykių dažnumas abiejose grupėse buvo atitinkamai 10–13 ir 28–31 proc., o insulto dažnumas abiejose grupėse buvo mažesnis negu 5 proc. Klinikinis ligonių būklės pagerėjimas buvo tiesiogiai susijęs su pagerėjusia smegenų kraujotaka.
Tyrimai parodė, kad ūminių smegenų kraujagyslių įvykių metu paskirtas pentoksifilinas pagerina neuromotorinę funkciją ir sumažina kalbos trikdžius, padidina reabilitacijos veiksmingumą. Įvykus smegenų arterijų trombozei, pentoksifilino ir ksantinolio nikotinatas gali reikšmingai sumažinti motorikos sutrikimą, o parenteriškai vartojamas pentoksifilinas gali pagerinti atmintį.
Pentoksifilinas veiksmingiau negu heksobendinas, etamivanas ar etofilinas gali pagerinti pacientų, patyrusių nehemoraginį insultą, reabilitaciją: 60–90 proc. ligonių būklė reabilitacijos metu reikšmingai pagerėjo, o, palyginti su placebu, pentoksifilino nauda buvo dar didesnė: atitinkamai > 90 proc. vs 15–20 proc. Pentoksifilinas veiksmingiau gydė tokius simptomus kaip poinsultinis svaigimas (vertigo), galvos skausmas ir atminties sutrikimai, silpniau – regėjimo sutrikimus.
Palyginamųjų tyrimų duomenimis, lėtinę smegenų išemiją pentoksifilinas (1200 mg/d.) gydė patikimai veiksmingiau negu kodergokrinas (būklė pagerėjo atitinkamai 70 vs 10 proc. pacientų), adenozinas (100 vs 37,5 proc.), o dipiridamolio ir pentoksifilino derinys buvo veiksmingesnis negu monoterapija pentoksifilinu ar dipiridamoliu (atitinkamai būklė pagerėjo 83 vs 67 vs 67 proc.).
Lėtinė kojų venų liga ir veninės opos
Kojų opomis vadinamos apatinių galūnių žaizdos, kurios negydomos išlieka neužsivėrusios 4–6 savaites. Kojų opos yra lėtinė recidyvuojanti patologija, nustatoma apie 1 proc. gyventojų (0,4/1000–1,9/1000), moterims dažniau negu vyrams, opų paplitimas sulig amžiumi didėja. Dauguma (50–70 proc.) kojų opų yra susijusios su venų patologija.
Opų patogenezė gali būti dvejopa:
- giliųjų kojų venų vožtuvų destrukcija ir klinikinė ar subklinikinė trombozė,
- paviršinių arba perforacinių venų vožtuvų nesandarumas su varikoze.
Venų vožtuvų nesandarumas sukelia veninio kraujo hipertenziją, kuri sutrikdo odos mikrocirkuliaciją, formuojasi lipodermatosklerozė, atrofijos plotai, oda trūkinėja, išopėja. Odos integralumo praradimą skatina prekapiliarinis fibrino kaupimasis, makromolekulių skverbimasis iš kraujagyslių į aplinkinius audinius, leukocitų ir augimo faktorių migracija į dermą.
Veninės kojų opos gydomos vietinėmis priemonėmis (drėkinamaisiais tvarsčiais), kompresine terapija (padeda sumažinti veninę hipertenziją), bioinžineriniais odos produktais, sisteminiais vaistais, tarp jų pentoksifilinu, kuris pagerina audinių mikrocirkuliaciją ir mitybą.
Daugiacentris, atsitiktinių imčių dvigubai aklas placebu kontroliuojamas paralelinių grupių tyrimas (Vincent Falanga ir bendr.) parodė, kad pentoksifilinas gali reikšmingai pagerinti ir pagreitinti veninių kojų opų gijimą, ypač jei vartojamas didesnėmis dozėmis nei tradicinės įprastinės. V. Falangos su kolegomis atliktame tyrime buvo gydomas 131 pacientas, turintis bent vieną trofinę kojų opą. Atsitiktinių imčių principu jie buvo suskirstyti į 3 grupes ir iki 24 savaičių vartojo atitinkamai 400 mg ar 800 mg pentoksifilino arba placebo tris kartus per dieną.
Tyrimo duomenimis, trofinės kojų opos užgijo vidutiniškai:
- vartojant placebą – per 100 dienų,
- vartojant pentoksifiliną po 400 mg 3 kartus per dieną – per 83 dienas,
- vartojant pentoksifiliną po 800 mg 3 kartus per dieną – per 71 dieną.
Daugiau negu 50 proc. pentoksifilinu gydytų pacientų opos visiškai užgijo per 12 savaičių, o vartojusiesiems placebą – per 16 sav. (1 pav.). Pentoksifilinas sistemiškai veikia reologines kraujo savybes, mažina kraujo klampumą, uždegimą, gerina mikrocirkuliaciją, pagreitina veninių žaizdų gijimą. Preparatas skatina fibrinolizę, slopina leukocitų adheziją prie kraujagyslių endotelio, trombocitų funkciją, uždegimo mediatorių citokinų gamybą, pasižymi antitrombiniu poveikiu.
Nustatyta, kad pentoksifilinas pasižymi mažiausiai dviem kliniškai reikšmingais poveikiais gydant lėtinę kojų venų ligą:
- vartojant po 800 mg 3 kartus per dieną reikšmingai didesnei daliai pacientų visiškai užgijo veninės kojų opos, palyginti su placebą vartojusiais pacientais;
- palyginti su placebu, pentoksifilinas padėjo užgyti kojų opoms mažiausiai 4 savaitėmis greičiau.
Tai rodo, kad pentoksifilinas daro tiesioginę įtaką veninių kojų opų gijimui. Kontrolinės grupės pacientams buvo taikoma tiktai kompresinė terapija, jiems veninių kojų opų užgijimo dažnumas siekė 45 proc.
Daugelis teigiamų klinikinių pentoksifilino poveikių siejami su reologinėmis kraujo savybėmis, kaip antai klampumu, tirštumu. Anksčiau manyta, kad šis veikliosios medžiagos poveikis sietinas daugiausia su eritrocitų agregacijos slopinimu, tačiau naujausi tyrimai parodė, kad pentoksifilinas dar aktyviau veikia leukocitų ir trombocitų funkciją, be to, mažina uždegimo mediatorių citokinų sintezę ir aktyvumą, kartu ir uždegimą.
Todėl pentoksifiliną veiksminga vartoti ir tuomet, kai patologija susijusi su lėtiniu uždegimu, kaip antai sergant periferinių arterijų, lėtinėmis kojų venų ligomis ar esant veninių opų.
B. Aroll ir bendr., remdamiesi Cochrane statistikos bazės duomenimis, palygino pentoksifilino ir kitų priemonių (placebo, kompresinės terapijos ir kt.) veiksmingumą gydant venines kojų opas. Nustatyta, kad:
- Pentoksifilinas greičiau negu placebas visiškai užgydė opas arba padėjo pasiekti geresnį gijimą.
- Pentoksifilinas kartu su kompresine terapija veiksmingiau gydė kojų opas negu placebas kartu su kompresine terapija.
- Pentoksifilinas veiksmingiau gydė venines kojų opas, palyginti su placebu ar negydymu.
Gydymą pentoksifilinu pacientai dažniausiai gerai toleravo. Apie 30 proc. šalutinių poveikių buvo susiję su virškinimo trakto pažeidimu. Tyrimai parodė, kad kartu su kompresine terapija skiriant pentoksifiliną kojų opų užgijimo dažnis padidėjo ~ 21 proc.
Monoterpija pentoksifilinu kojų opų užgijimo dažnį padidino vidutiniškai 23 proc., tai yra reikšmingiau negu placebas ar negydymas (Dale 1999). Kai kurie tyrėjai nurodo, kad pentoksifilinas turėtų būti skiriamas kaip adjuvantinis gydymas esant sunkiai gyjančioms opoms, nors pentoksifilinas reikšmingai pagerina ir vadinamųjų normaliai gyjančių opų gijimą.
Parengė gyd. Jonas Kastys
Plačiau skaitykite „Lietuvos gydytojo žurnale“ 2020 m. Nr. 6.
freepik.com nuotrauka