Galvos smegenų kraujotakos sutrikimai – viena dažniausių mirties ir neįgalumo priežasčių pasaulyje, ypač industrinėse šalyse. Galvos smegenų insultas yra dažniausia neurologinė pastovaus nedarbingumo priežastis, taip pat lemianti didelį mirtingumą.
Galvos smegenų kraujotakos sutrikimai dažniausiai vargina vyresnio amžiaus asmenis. Ilgėjant vidutinei gyvenimo trukmei, senstant visuomenei, lėtinio smegenų išemijos nepakankamumo atvejų daugėja ir ateityje, prognozuojama, daugės. Kartu didės ir su šia patologija susiję visuomenės socialinių ir ekonominių praradimų mastai (gydymo išlaidos, socialinės pašalpos ir t. t.).
Lėtinis galvos smegenų kraujotakos nepakankamumas (discirkuliacinė encefalopatija, lėtinė smegenų išemija ir kt. pavadinimai) – tai sudėtingas patofiziologinis klinikinis fenomenas, atsirandantis dėl nepakankamo kraujo pritekėjimo į galvos smegenis.
Jam būdinga:
nervinio audinio funkcijos sutrikimas ar net žūtis;
neurogeninė smptomatika;
nervų sistemos disfunkcija ir neurologinis deficitas.
Lėtinio galvos smegenų kraujotakos nepakankamumo gydymas labai sudėtingas ir ne visada sėkmingas (pavyzdžiui, po insulto dažnai išlieka pastovus neįgalumas).
Daug efektyvesnė gali būti šių sutrikimų prevencija, ji iš esmės nesiskiria nuo bendrosios širdies ir kraujagyslių rizikos mažinimo strategijos:
širdies ir kraujagyslių rizikos veiksnių šalinimas ar bent jų įtakos mažinimas;
medikamentinė terapija (padidėjusio kraujospūdžio gydymas, antitrombocitiniai vaistai, hiperglikemijos kontrolė, statinai ir kt.);
galvos smegenų kraujotakos gerinimas;
galvos smegenų metabolizmo korekcija, nervinio audinio atsparumo deguonies trūkumui didinimas ir pan.
Galvos smegenų kraujotakos gerinimas: principai ir galimybės
Gydant lėtinį galvos smegenų kraujotakos nepakankamumą vienas svarbiausių uždavinių – gerinti, aktyvinti, o jei įmanoma – ir visai normalizuoti kraujo pritekėjimą į galvos smegenis. Tuo tikslu gali būti taikomi intervenciniai (angiochirurginiai ir kt.) ir konservatyvūs (medikamentiniai) metodai ir priemonės. Medikamentinis galvos smegenų kraujotakos sutrikimų gydymas labiausiai paplitęs, nes: saugus, patogus, gerai toleruojamas, neretai būna labai veiksmingas, be to, jis gali veikti prevenciškai – gali užbėgti už akių smegenų išeminių pažeidimų sunkėjimui ir komplikacijoms.
Smegenų kraujotakos sutrikimų gydymui ir prevencijai vartojami įvairių farmakologinių grupių vaistai, turintys skirtingą poveikio mechanizmą. Vienas plačiausiai vartojamų ir geriausiai „patikrintų“ klinikinės praktikos – pentoksifilinas (Trental). Poveikio mechanizmu pentoksifilinas primena metilksantinus – slopina fermentą fosfodiesterazę.
Todėl veikiant pentoksifilinui:
padidėja ciklinio AMF (adenozinmonofosfato) koncentracija;
pasireiškia saikinga vazodilatacija;
sumažėja periferinis kraujagyslių pasipriešinimas.
Pastarąjį dešimtmetį atlikti tyrimai parodė, kad pentoksifilinas pasižymi daugeliu kliniškai vertingų farmakodinaminių savybių, kai kurios iš jų nebūdingos kitiems vazoaktyviems vaistams. Tuo pentoksifilinas esti savitas, unikalus ir patikrintas klinikinėje praktikoje.
Vienos reikšmingiausių pentoksifilino savybių – eritrocitų plastiškumo didinimas ir agregacijos slopinimas.
Vartojant pentoksifiliną:
mažėja kraujo klampumas (viskozitetas);
gerėja reologinės kraujo savybės;
normalizuojama mikrocirkuliacija.
Veikiant pentoksifilinui, aktyvėja (gerėja) organų perfuzija, deguonies tiekimas audiniams.
Naujausi tyrimai parodė, kad pentoksifilinas saikingai sumažina fibrinogeno koncentraciją kraujyje ir slopina ne tik eritrocitų, bet ir kraujo plokštelių (trombocitų) agregaciją.
Pentoksifilino poveikio mechanizmas neapsiriboja fermento fosfodiesterazės slopinimu. Nustatyta, kad pentoksifilinas aktyviai blokuoja daugelio prouždegimiškai veikiančių (uždegimą skatinančių ir palaikančių) medžiagų – citokinų sintezę: kaip antai, tumoro nekrozės alfa faktoriaus, interleukinų 1 ir 6, transformacijos beta faktoriaus, gama interferono, slopina žvaigždiškųjų ląstelių (astrocitų) funkciją. Tuo pat metu skatinama priešuždegiminių (antiflogistinių) medžiagų sintezė.
Dvigubai aklo atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamojo klinikinio tyrimo, trukusio 6 mėnesius, dalyviai vartojo po 400 mg pentoksifilino per dieną. Baigus tyrimą paaiškėjo, kad pentoksifilinu gydytiems tiriamiesiems, sirgusiems išemine širdies liga, statistiškai patikimai padidėjo priešuždegiminių medžiagų koncentracija, o uždegimą skatinančių citokinų – sumažėjo. Tyrimo autorių nuomone, palankūs kardiovaskuliniai pentoksifilino poveikiai gali būti susiję su uždegimą slopinamuoju šio vaisto poveikiu. Nurodoma, kad teigiamas pentoksifilino poveikis gydant lėtinį širdies nepakankamumą susijęs su tumoro nekrozės alfa faktoriaus ir kitų uždegimo mediatorių, kurių pagausėjaesant širdies raumens pažeidimui, slopinimu.
Duomenys apie pentoksifilino savybę slopinti uždegimo procesus domina daugelio šalių mokslininkus. Atliekami tyrimai, siekiant įvertinti galimai teigiamą šio vaisto poveikį gydant įvairias uždegimines ligas: virusinius hepatitus, aftozinį stomatitą ir kt. Preliminarūs šių tyrimų rezultatai rodo, kad priešuždegiminis pentoksifilino poveikis yra kliniškai reikšmingas, kai kurių autorių duomenimis, jis gali būti palyginamas su prednizolono poveikiu.
Pentoksifilinas pradėtas taikyti pacientams prieš chirurgines širdies operacijas, atliekamas dirbtinės kraujotakos sąlygomis.
Tyrimai parodė, kad, prieš kardiochirurginę operaciją paskyrus pacientui pentoksifilino, operacijos metu būna:
daug mažesnė uždegimo mediatorių ekspresija;
geresni centrinės hemodinamikos rodikliai;
mažesni miokardo pažeidimo žymenų rodikliai.
Eksperimentiniai ir klinikiniai tyrimai rodo, kad, gydant pentoksifilinu, pažeistuose (išemijos ar uždegimo) audiniuose slopinami agresyvūs peroksidacijos procesai. Manoma, kad tai susiję su pentoksifilino savybe aktyvinti antioksidantų sistemą – superoksiddismutazę, katalazę ir kitus fermentus bei kitais mechanizmais.
Renoprotekcija
Dabar aktyviai tyrinėjamos nefroprotekcinės pentoksifilino savybės. Klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo lėtine glomerulų patologija sergantys pacientai, parodė, kad pentoksifilinas gali stabdyti prasidėjusį glomerulų funkcijos (filtracijos) blogėjimą. Dvigubai aklo atsitiktinių imčių tyrimo duomenimis, esant lėtinei inkstų ligai, 6–12 mėnesių trukmės gydymas pentoksifilinu patikimai sulėtino inkstų funkcijos blogėjimą, nors ir nesumažino albuminurijos. Vis dėlto klinikinių tyrimų metaanalizė rodo, kad pentoksifilinas pasižymi savybe mažinti paros albuminų ekskreciją sergantiesiems diabetine nefropatija ir kitos kilmės inkstų pažeidimais. Palankų pentoksifilino poveikį, sergant antrojo tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija, sustiprina angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai. Tyrimų duomenimis, vartojant pentoksifiliną paros albuminų ekskrecija sumažėja kliniškai reikšmingai, ir šis pentoksifilino poveikis nepriklauso nuo glikemijos ar hipertenzijos kontrolės efektyvumo.
Kardioprotekcija
Naujausių tyrimų duomenimis, pentoksifilinas pasižymi palankiu poveikiu sergant širdies nepakankamumu.
Metaanalizių duomenimis, sergantiesiems širdies nepakankamumu paskyrus pentoksfilin
padidėja kairiojo skilvelio išstūmio frakcija;
stabdomas širdies nepakankamumo progresavimas;
mažėja pacientų mirštamumas.
Kai kurie tyrėjai nurodo, kad pentoksifilinu ypač racionalu ir veiksminga gydyti pacientus, sergančius širdies nepakankamumu, lydimu lėtinio galvos smegenų kraujotakos sutrikimo.
Poveikis galvos smegenų kraujotakai
Kaip minėta, pentoksifilinas pasižymi savybe mažinti paros albuminų ekskreciją. Įrodyta, kad albuminurija atspindi ne tik inkstų pažeidimo sunkumą, bet ir yra patikimas sisteminio kraujagyslių pažeidimo (endotelio disfunkcijos) žymuo, nepriklausomas nuo kitų širdies ir kraujagyslių rizikos veiksnių indikatorius. Tai yra, esant albuminurijai padidėja širdies ir kraujagyslių komplikacijų grėsmė.
Įrodytas ryšys tarp endotelio disfunkcijos ir ūminių bei lėtinių galvos smegenų kraujotakos sutrikimų (PSIP, išeminio insulto), baltosios galvos smegenų medžiagos pažeidimų ir jų prognozės.
Įvairūs autoriai tyrė pentoksifilino efektyvumą gydant ūminius galvos smegenų kraujotakos sutrikimus. Šių tyrimų rezultatai nėra vienareikšmiai, todėl dabar pentoksifilinas nėra rekomenduojamas kaip pirmaeilis vaistas ūminio smegenų insulto metu. Taip pat neįrodyta, kad pentoksifilinas padidintų kraujavimų (hemoraginių komplikacijų, įskaitant iš virškinamojo trakto) riziką. Vis dėlto pentoksifilinui būdingos savybės (kraujo reologijos gerinimas, priešuždegiminis ir antiagregacinis poveikiai) jau daug metų sėkmingai naudojamos gydant įvairius kraujagyslių sutrikimus, pasireiškiančius okliuzijos sindromais, įskaitant ūminių galvos smegenų komplikacijų prevenciją ir lėtinį smegenų kraujotakos nepakankamumą.
Pentoksifilino savybė mažinti albuminuriją, manoma, daugiausia susijusi su palankiu poveikiu endoteliui, taip pat kitais mechanizmais, ypač prouždegiminių citokinų sintezės slopinimu. Tyrėjai nurodo, kad šią pentoksifilino savybę galima būtų racionaliai panaudoti antrinei smegenų kraujagyslių komplikacijų profilaktikai.
Klinikiniu praktiniu požiūriu labai įdomūs autorių darbai, susiję su pentoksifilino naudojimu kraujagyslinės ir mišrios kilmės demencijos prevencijai ir gydymui. Pastarųjų metų tyrimai parodė, kad skiriant pentoksifilino galima ne tik palengvinti demencijos simptomatiką, pagerinti pacientų pažinimo funkcijas, bet ir pristabdyti demencijos progresavimą, atitolinti psichoemocinį neįgalumą, asmenybės degradaciją. Tyrimais taip pat įrodytas pentoksifilino efektyvumas gydant multiinfarktinę (smegenų) demenciją. Nustatyta, kad pentoksifilinas ypač veiksmingas pradiniais demencijos raidos etapais, kol dar nėra atsiradę gilių pažinimo sutrikimų.
Rusijos mokslininkai neseniai atliko tyrimus, kuriuose vertino pentoksifilino efektyvumą gydant lėtinį galvos smegenų kraujotakos nepakankamumą ir dėl jo atsiradusią discirkuliacinę encefalopatiją. Jau preliminarūs rezultatai parodė, kad pentoksifilinas, skiriamas pakankamomis dozėmis reikiamą laikotarpį, labai pagerina (palengvina) discirkuliacinės encefalopatijos simptomatiką. Nustatyta, kad šis pagerėjimas daugiausia susijęs su endotelio funkcijos normalizavimu ir kraujo reologinių savybių gerinimu.
2003 metais paskelbti 20 klinikinių tyrimų, kuriuose analizuotas pentoksifilino veiksmingumas gydantkraujagyslinės etiologijos demenciją, metaanalizės duomenys. Dėl tam tikrų metodologinių neatitikimų, metaanalizės išvados rėmėsi tik keturių studijų rezultatais. Metaanalizė parodė, kad gydant kraujagyslinę demenciją pentoksifilinas statistiškai reikšmingai efektyvesnis už placebą.
Kliniškai labai reikšminga pentoksifilino savybė – užkirsti kelią praeinantiems ūminiams galvos smegenų išemijos priepuoliams (PSIP). Tai teikia galimybių efektyviai panaudoti šį vaistą antrinei smegenų išemijos priepuolių profilaktikai.
Tyrimai parodė, kad gydant pentoksifilinu patikimai ir reikšmingai sumažėjo dažnis:
praeinančių (grįžtamų) smegenų išemijos priepuolių (PSIP);
negrįžtamų smegenų kraujagyslių komplikacijų (galvos smegenų insultų) esant pastoviam neurogeniniam deficitui.
Klinikiniu požiūriu labai svarbu tai, kad pentoksifilinas nesukelia „smegenų apvogimo“ fenomeno, todėl jį efektyvu ir saugu skirti esant ir ūminei, ir lėtinei (ar lėtinei paūmėjusiai) galvos smegenų išemijai.
Periferinė kraujotaka
Pentoksifilinas tradiciškai sėkmingai vartojamas gydant periferinės kraujotakos sutrikimus. Klinikiniais tyrimais įrodytas šio vaisto veiksmingumas gydant periferinių arterijų okliuzinę ligą, pirmiausia apatinių galūnių, taip pat kojų venų varikozę.
Poveikio mechanizmas
Farmakodinaminiai pentoksifilino poveikiai daugiausia susiję su fermento fosfodiesterazės slopinimu. Taip pat nustatyta, kad pentoksifilinas daro įtaką įvairių biologiškai aktyvių medžiagų, mediatorių, neurotransmiterių sintezei ir aktyvumui.
Vieno tyrimo metu pacientams, sergantiems antrojo tipo cukriniu diabetu ir arterine hipertenzija, buvo skiriama 400 mg/d. pentoksifilino.
Po vieno mėnesio gydymo tiriamų asmenų kraujyje statistiškai patikimai sumažėj
C reaktyviojo baltymo;
eritrocitų nusėdimo greitis;
leukocitų skaičius;
maloninio dialdehido (vieno galutinių lipidų skilimo produktų) koncentracija;
trombocitų agregacijos žymenų.
Tai rodo, kad pentoksifilinas gali stabdyti aterogenezės procesus slopindamas:
uždegimo reakcijų aktyvumą;
lipidų peroksidacijos reakcijas ir laisvųjų radikalų susidarymą.
Saugumo profilis
Pentoksifilinas yra vienas saugiausių ir geriausiai pacientų toleruojamų vazoaktyviųjų preparatų. Tai (kartu su efektyvumu) daugiausia lėmė šio vaisto populiarumą ir ilgaamžiškumą klinikinėje praktikoje.
Labai retai vartojant pentoksifiliną pasitaiko šių šalutinių nepageidaujamų poveikių, kurie dažniausiai būna lengvi ir kliniškai nereikšmingi:
odos paraudimas (dėl paviršinių kraujagyslių vazodilatacijos);
širdies plakimas;
galvos skausmas.
Skiriamas įprastinėmis terapinėmis dozėmis (400–600 mg/d.) pentoksifilinas labai retai sukelia tokių šalutinių reakcijų, dėl kurių tektų nutraukti šio vaisto vartojimą – dažniausiai tokiais atvejais užtenka sumažinti pentoksifilino dozę, ir nemalonūs jutimai praeina.
Nėra duomenų, kad vartojant pentoksifiliną būtų hemodinamiškai „apvagiami“ gyvybiškai svarbūs organai – širdies raumuo, galvos smegenys, inkstai ar kt.
Kai kurie autoriai nurodo, kad pentoksifilino reikėtų skirti atsargiau arba neskirti esant:
indiosinkrazijai (individualiam netoleravimui);
hemoraginiam sindromui;
skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opaligei;
sunkios eigos blogai valdomai arterinei hipertenzijai.
Įsidėmėtina, kad pentoksifilinas gali sustiprinti, potencijuoti kai kurių antihipertenzinių preparatų poveikį. Skiriant pentoksifilino gali tekti sumažinti antihipertenzinio vaisto (ar vaistų) dozę.
Straipsnis išspausdintas žurnale „Farmacija ir laikas“, 2009 m.